【摘 要】
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目的:探索鼻咽癌发生发展的相关突变基因与临床特征的相关性。寻找预测鼻咽癌发生发展的生物标志物,为下一步探索鼻咽癌新的治疗靶点打下基础。本研究采用二代测序技术对40例鼻咽癌患者行全外显子组测序（Whole Exome Sequencing,WES）,寻找鼻咽癌相关突变基因,同时分析不同类型的鼻咽癌（上行型鼻咽癌与下行型鼻咽癌）的基因差异;明确突变基因与鼻咽癌局部侵袭与区域淋巴结转移的相关性,探索建立
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目的:探索鼻咽癌发生发展的相关突变基因与临床特征的相关性。寻找预测鼻咽癌发生发展的生物标志物,为下一步探索鼻咽癌新的治疗靶点打下基础。本研究采用二代测序技术对40例鼻咽癌患者行全外显子组测序（Whole Exome Sequencing,WES）,寻找鼻咽癌相关突变基因,同时分析不同类型的鼻咽癌（上行型鼻咽癌与下行型鼻咽癌）的基因差异;明确突变基因与鼻咽癌局部侵袭与区域淋巴结转移的相关性,探索建立新的鼻咽癌分子分型系统的可能性,为临床诊治鼻咽癌提供新的思路。方法:收集2014年1月至2018年12月就诊于贵州省人民医院肿瘤科确诊的40例鼻咽癌患者（G1组:20例上行型鼻咽癌、G2组:20例下行型鼻咽癌）的临床资料,通过影像学分析上行型鼻咽癌与下行型鼻咽癌间的差异,从鼻腔、咽后、咽旁间隙、颈动脉鞘区,翼腭窝、上颌窦、筛窦、眼眶、颅内海绵窦以及咽后、颈部淋巴结有无转移等方面进行分析;并采集其鼻咽部癌组织标本、10例正常鼻咽组织标本,分别提取DNA后制作文库,在Illumina测序平台上进行全外显子组测序,随后行生物信息学分析,筛选出相关高频率突变基因,分析突变基因与鼻咽癌发生发展、侵袭及转移的相关性。结果:1.通过影像学分析发现G1组与G2组两组之间影像特征具有显著性差异:G1组鼻咽局灶损害严重,向上侵犯颅底骨质和颅神经,但较少或无区域淋巴结转移。G2组鼻咽局灶损害较轻,而颈部淋巴结多发转移形成巨大肿块伴包膜外侵;心肺功能及肝肾功能G1组与G2组之间无差异。2.鼻咽癌组织中的高频突变基因为:MUC19,ZNF806,TTN,ANKLE1,CYP2D7,GOLGA6L22,PRR36,PDE4A,ABO,CACNA1C;3.通过全外显子组测序发现:G1组与G2组突变基因存在差异,（G1组中突变较高的基因为:ANAPC15,ATN1,C11orf30,MALAT1,PTPN6,SUB1;G2组中突变较高的基因为:CEP170B,HNRNPUL1,PAF1,SMG9）,且差异具有统计学意义,P<0.05;4.G1组与G2组的肿瘤突变负荷值（TMB）较低、肿瘤异质性（MATH）较高,两组之间TMB和MATH差异均无统计学意义,P＞0.05;5.高频突变基因富集到与肿瘤相关的十大信号通路,分别是Hippo signaling pathway,RTK-RAS signaling pathway,Wnt signaling pathway,Notch signaling pathway,PI3K signaling pathway,Myc signaling pathway,Nrf2 signaling pathway,TGF-βsignaling pathway,P53 signaling pathway,Cell-cycle signaling pathway。结论:1.鼻咽癌组织中的高频突变基因为:MUC19,ZNF806,TTN,ANKLE1,CYP2D7,GOLGA6L22,PRR36,PDE4A,ABO,CACNA1C,这些高频突变基因可能成为鼻咽癌早期诊断的生物标志物;2.上行型鼻咽癌组中突变较高的基因ANAPC15,ATN1,C11orf30,MALAT1,PTPN6,SUB1可能与鼻咽癌局部高侵袭性有关;下行型鼻咽癌组中突变较高的基因CEP170B,HNRNPUL1,PAF1,SMG9可能与鼻咽癌高区域淋巴结转移相关;3.上行型鼻咽癌与下行型鼻咽癌的免疫治疗的前景无明显差异;还需结合临床客观实际进一步分析。
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