【摘 要】
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目的:糖尿病是全球常见的代谢性疾病。糖尿病的发生伴随着血管平滑肌功能障碍,与细胞内Ca2+调控异常有关。而STIM1与肌浆网（SR）内Ca2+稳态的调控密切相关,并影响着介导细胞内外Ca2+交换的钙通道。目前,钙感受器STIM1在糖尿病冠状动脉平滑肌收缩功能异常中的生理意义仍不清。因此,本研究拟探讨STIM1对冠状动脉平滑肌收缩钙调控机制的影响以及STIM1在糖尿病小鼠冠状动脉平滑肌收缩反应中的作
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目的:糖尿病是全球常见的代谢性疾病。糖尿病的发生伴随着血管平滑肌功能障碍,与细胞内Ca2+调控异常有关。而STIM1与肌浆网（SR）内Ca2+稳态的调控密切相关,并影响着介导细胞内外Ca2+交换的钙通道。目前,钙感受器STIM1在糖尿病冠状动脉平滑肌收缩功能异常中的生理意义仍不清。因此,本研究拟探讨STIM1对冠状动脉平滑肌收缩钙调控机制的影响以及STIM1在糖尿病小鼠冠状动脉平滑肌收缩反应中的作用。方法:（1）采用Cre/lox P重组系统构建血管平滑肌STIM1特异性敲除（sm-STIM1 KO）小鼠,并进行鉴定。（2）小鼠腹腔注射链脲佐菌素（STZ）诱导1型糖尿病模型,记录糖尿病小鼠的血糖及体重变化。（3）通过离体微血管张力测定技术检测在不同血管收缩剂及钙通道阻断剂作用下各组小鼠冠状动脉平滑肌收缩反应的变化。结果:（1）模型组小鼠血糖值明显升高（>16 mmol/L）、体重减轻,提示1型糖尿病小鼠模型诱导成功。（2）在sm-STIM1 KO小鼠冠状动脉上,5-HT诱发的血管平滑肌收缩反应减小,U46619诱发的反应却无明显变化;此外,在高钾溶液中给予硝苯地平孵育后,加入5-HT,发现其血管平滑肌收缩反应也明显减小。提示,STIM1参与冠状动脉的收缩。（3）在K-H溶液中加入硝苯地平孵育后,给予血管收缩剂（5-HT或U46619）,发现在sm-STIM1 KO小鼠冠状动脉上,硝苯地平抑制血管平滑肌收缩反应的幅度明显升高。同时,高钾刺激sm-STIM1 KO小鼠冠状动脉血管平滑肌收缩的反应以及L型钙通道激动剂Bay K8644对其的影响均明显增强。提示,STIM1抑制L型钙通道调控的血管平滑肌收缩反应。（4）在sm-STIM1 KO小鼠冠状动脉上,非L型钙通道介导的血管平滑肌收缩反应明显减弱。其中,SR钙释放通道介导的血管平滑肌收缩反应明显低于对照组,并且咖啡因刺激sm-STIM1 KO小鼠冠状动脉的血管张力反应也明显减小。另外,向无钙K-H溶液中加入硝苯地平及钙泵阻断剂TG进行孵育,给予Ca Cl2,未观察到血管平滑肌收缩反应。提示,STIM1影响着SR钙释放（IP3R和Ry R）通道的功能,SOC通道不参与冠脉收缩。（5）糖尿病小鼠血管平滑肌收缩反应明显降低;硝苯地平抑制血管平滑肌收缩反应的幅度及血管对外源性Ca2+的反应均明显减小;此外非L型钙通道及SR钙释放通道介导的收缩反应均明显减弱。（6）在糖尿病sm-STIM1 KO小鼠冠状动脉上,5-HT诱导的血管平滑肌收缩反应明显增强,而U46619诱导的反应无明显变化,硝苯地平抑制血管平滑肌收缩反应的幅度均明显增强。另外,非L型钙通道以及SR钙释放通道介导U46619诱导糖尿病sm-STIM1 KO小鼠冠状动脉平滑肌收缩反应均明显减小,但在5-HT诱导的收缩反应中,基本未观察到其介导的血管平滑肌收缩现象。结论:糖尿病冠状动脉平滑肌收缩功能障碍主要与L型钙通道和SR钙释放功能下调有关。STIM1介导的SOC通道存在明显的器官特异性,SOC通道不参与冠状动脉平滑肌收缩,但STIM1可通过调控L型钙通道及肌浆网钙释放参与冠状动脉收缩。敲除STIM1可部分延缓糖尿病冠状动脉平滑肌收缩功能障碍,主要与L型钙通道功能上调有关。
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