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背景和目的:帕金森病（Parkinson’s Disease,PD）是一种与中老年相关的常见的神经系统退行性疾病,影响全球约1000万人[1]。它是一种由年龄、环境、遗传等复杂病因引起的疾病,可能与氧化应激反应、线粒体功能紊乱以及炎症因子等因素相关[2]。其病理特点是黑质纹状体中出现多巴胺能神经元选择性丢失以及路易小体形成,从而导致静止性震颤、肌强直、运动迟缓以及姿势步态异常等运动症状,以及认知障碍、情感障碍、睡眠障碍、自主神经功能紊乱、胃肠道功能障碍等非运动症状。这种复杂的运动障碍多是由遗传和环境因素造成的,是遗传易感性（SNCA、LRRK2或MAPT基因）、衰老和环境因素（杀虫剂、吸烟、茶、咖啡、酒精和维生素D）等原因相互作用的结果[3]。散发性PD约占90%[4],突变只是部分解释家族性PD的聚集,大多数散发性PD还未被单基因突变所解释[5]。遗传多态性可能影响PD的特异性疾病特征,并在PD的表型多样性中发挥重要作用。既往研究表明[6-11],α-突触核蛋白基因（alpha-synuclein gene,SNCA）、富含亮氨酸重复激酶基因（leucine-rich repeat kinase 2 gene,LRRK2）、骨髓基质细胞抗原基因（bone marrow stromal cell antigen 1 gene,BST1）[12]、细胞周期G蛋白相关激酶基因/二酰基甘油激酶基因（cyclin G-associated kinase gene,GAK/diacylglycerol kinase theta gene,DGKQ）[13]、人类白细胞抗原基因（human leuk-ocyte antigen gene,PARK18/HLA-DRA）[14]、儿茶酚-O-甲基转移酶基因（catechol-O-methyltransferase gene,COMT）、单胺氧化酶B基因（monoamine oxidase B gene,MAOB）、丝氨酸苏氨酸激酶39基因（serine threonine kinase 39gene,STK39）、微管相关Tau蛋白基因（microtubule-associated Tau protein gene,MAPT）、脑源性神经营养因子基因（brain-derived neurotrophic factor gene,BDNF）、隐花色素1/2基因（cryptochrome 1/2 gene,CRY1/CRY2）[15],生物钟相关基因Tef等与PD有风险相关性。大多数研究分析基因单核苷酸多态性与散发性PD的风险性关系[16,17],对于基因-基因和基因-环境交互作用,多基因多位点单核苷酸变异是否与PD患者病程进展有关,目前探讨的比较少。本研究选取14个PD风险基因的23个位点[18,19],SNCA基因（rs11931074、rs356219、rs3857059、rs6532194）、LRRK2基因（rs1994090、rs2046932、rs2708453、rs34778348、rs4768212、rs7304279）、BST1基因（rs11931532、rs4698412）、COMT基因（rs4680）、CRY1基因（rs2287161）、CRY2基因（rs10838524）、Tef基因（rs738499）、DGKQ（rs11248060）、GAK基因（rs1564282）、MAOB基因（rs1799836）、MAPT基因（rs242562）、HLA-DRA基因（rs3219882）、STK39基因（rs2390669）、BDNF基因（rs6265）,联合分析上述位点与PD及其病情进展相关性。探讨在中国散发性PD人群中,PD风险基因多态性与PD患者病情进展情况的相关性。方法:采用病例对照研究方法,选取2014年03月至2017年10月在南京脑科医院就诊的173例PD患者及196例健康者作为研究对象。在基线及随访点时,所有PD患者采用UPDRS、H-Y分期、HAMD、HAMA、PDNMSQ、PDSS、MMSE等相关量表进行评估,随访3年,计算UPDRSⅢ差值年限比、MMSE差值年限比、MOCA差值年限比,以及H-Y分期转化。采用Mass ARRAY?SNP,对SNCA、LRRK2、BST1、COMT、CRY1、CRY2、DGKQ、GAK、MAOB、HLA-DRA、STK39、MAPT、BDNF、Tef等14个基因23个位点进行检测。探讨SNCA、LRRK2、BST1等PD相关基因位点多态性是否与PD发病以及运动症状、非运动症状进展等相关。结果:1、SNCA基因三个位点（rs11931074、rs356219、rs3857059）之间存在强连锁不平衡遗传;LRRK2基因五个位点（rs1994090、rs2046932、rs2708453、rs4768212、rs730427）之间存在强连锁不平衡遗传。2、SNCA基因rs11931074 T等位基因（OR=1.534,P=0.004）、LRRK2基因rs34778348 A等位基因（OR=2.478,P=0.003）、LRRK2基因rs7304279 T等位基因（OR=2.852,P<0.001）、BST1基因rs4698412 A等位基因（OR=1.378,P=0.033）与PD发病风险相关。SNCA基因rs6532194 C等位基因（OR=0.606,P=0.001）与PD发病风险负相关,可能对PD有保护作用。3、携带PD发病风险变异位点数越多,PD发病风险越高（OR=6.708,P=0.002）。4、随着患者病程进展,基线及随访强直分、运动迟缓、轴性症状、UPDRS II、UPDRSⅢ、UPDRS IV、汉密尔顿抑郁量表、汉密尔顿焦虑量表、PDNMSQ量表、MOCA量表、MMSE量表、H-Y分期、LED评分差别有均统计学意义（P<0.05）。5、二元Logistic回归结果提示:起病年龄晚（P=0.049）、基线时轴性症状重（P=0.018）、与H-Y分期进展呈正相关;LRRK2基因rs7304279 T等位基因（P=0.019）与H-Y分期进展呈负相关。6、多因素线性回归提示:起病年龄晚（P=0.033,P=0.009）、SNCA基因rs1193107T等位基因（P=0.008,P=0.046）与MMSE、MOCA进展呈正相关;BST1基因rs4698412 A等位基因（P=0.045）、SNCA基因rs1193107 T等位基因（P=0.014）与UPDRSⅢ进展呈正相关。结论:1、震颤明显的PD患者,病情进展相对缓慢。2、发病年龄大、基线时轴性症状重、SNCA基因rs11931074 T等位基因、BST1基因rs4698412 A等位基因是PD患者运动症状进展的危险因素。3、LRRK2基因rs7304279 T等位基因与PD患者病情严重程度呈负相关。4、发病年龄晚以及携带SNCA基因rs11931074 T等位基因的PD患者,更容易出现认知功能逐渐加重。