【摘 要】
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帕金森疾病（Parkinson’s disease,PD）是一种以黑质区多巴胺能神经元（dopaminergic neuron,DA神经元）渐进性丢失为主要病理特征且高发于60岁以上中老年人的神经退行性疾病。现有的大量研究结果表明PD疾病的发生与环境、年龄及遗传等多方面因素相关,深入研究该病的致病机制将进一步促进针对PD早期诊断及治疗新策略的开发。N-6腺苷酸甲基化（N6-methyladenos
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帕金森疾病（Parkinson’s disease,PD）是一种以黑质区多巴胺能神经元（dopaminergic neuron,DA神经元）渐进性丢失为主要病理特征且高发于60岁以上中老年人的神经退行性疾病。现有的大量研究结果表明PD疾病的发生与环境、年龄及遗传等多方面因素相关,深入研究该病的致病机制将进一步促进针对PD早期诊断及治疗新策略的开发。N-6腺苷酸甲基化（N6-methyladenosine,m6A）修饰是一种广泛存在于真核生物m RNA中的化学修饰方式,这种修饰广泛存在于中枢神经系统的各类细胞中。m6A修饰主要由writer蛋白和Eraser蛋白共同调节,m6A writers介导腺苷酸的第六位氮原子发生甲基化修饰,而m6A erasers使其发生去甲基化修饰,再通过特异性识别并结合于RNA修饰位点的Readers实现对m RNA的剪切、转运、定位及稳定性等过程的调节,进而达到调控蛋白水平的目的。近几年来,m6A修饰在神经系统中的关键作用被逐渐揭示。已有的研究表明,m6A修饰酶METTL14通过改变纹状体D1R/D2R神经元的m6A修饰水平进而影响小鼠中脑相关的运动功能;同时也有研究揭示m6A修饰水平的降低导致体外培养的多巴胺能神经细胞的死亡。然而,METTL14是否通过改变m6A修饰水平进而直接影响黑质区多巴胺能神经元的存活及相关功能,目前尚不明确,有待探索。本研究以该领域最新研究成果为基础,利用METTL14条件敲除小鼠构建黑质区METTL14基因敲除模型,探索m6A修饰酶METTL14对小鼠黑质区多巴胺能神经元介导的运动功能的影响;细胞水平上,在多巴胺能神经元细胞系SH-SY5Y上,通过Crispr-cas9技术靶向敲除METTL14的表达,进一步探索METTL14对多巴胺神经元存活的影响。我们的实验结果表明,小鼠黑质区域METTL14的缺失导致小鼠的运动能力显著降低,而黑质区域外源性过表达METTL14能改善小鼠运动能力的缺陷。细胞水平的结果证明,METTL14的缺失将导致细胞线粒体ROS的堆积,细胞无法有效清除生成的氧自由基并导致细胞死亡。以上研究结果表明METTL14介导的m6A修饰对多巴胺能神经元的存活及功能至关重要,这些结果也为进一步探索m6A修饰与以多巴胺能神经元损伤为特征的PD的发病机制的相关研究提供了全新的方向。
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