2011年，50岁的美国新罕布什尔州男子詹姆斯·拉格诺的病情很重，医生估计他只剩大约1年的寿命。在他被确诊患有晚期肺癌后，哪怕是最强大的化疗和放疗都无法阻止他的肿瘤变大。雪上加霜的是，他还被确诊患有甲状腺癌。几个月后，他又被诊断患有脑癌。于是，医生建议他考虑写遗嘱。幸运的是，他的妻子力劝他接受了一次活检，结果发现了一种与肺癌有关的罕见基因变异。他立即加入了一项临床试验。该试验旨在测试一种相对新的癌症疗法——靶向疗法（也称靶向治疗）。

　　传统抗癌药物是不加区分的，也就是说，它们不仅攻击癌细胞，也攻击正常细胞。而像拉格诺接受的一种分子靶向药物（此类药物如今已不再处于试验阶段，而是正在被越来越广泛地使用）那样，这类药物都旨在瞄准特定的癌突变。事实上，许多癌症都与新型蛋白质有关。这些蛋白质高度活跃，而且经常被激活，这样就刺激了癌瘤生长。靶向药物正是旨在锁定这些新型蛋白质并关闭它们。
　　靶向治疗看来对拉格诺有效。从2011年到2015年，他每天服用一种靶向药物——色瑞替尼两粒。虽然他的癌瘤并未彻底消失，但癌瘤也没有再生长和扩散。而拉格诺并不是靶向药物治疗有效的第一人。2014年年初，美国食品和药物管理局（简称FDA）一次就批准了包括色瑞替尼在内的5种靶向药物。现在，色瑞替尼被美国各大医院普遍用于治疗肺癌。甚至在接受化疗和放疗之前，患者就首先接受靶向药物治疗。
　　
　　由于基因测序已变得越来越简单和常见，每年辨识的肿瘤类型也越来越多，这让制药公司能以更高的精确度研发肿瘤药物。因此，FDA削减了许多耗时长、费用高的药物试验，这促成靶向药物以比过去更快的速度用于普通患者。对一些类型的癌症来说，靶向治疗已经开始取代化疗、放疗等癌症传统疗法。在许多病例中，靶向药物不仅比传统疗法更有效，而且副作用更小。
　　大多数标准的化疗药物（也称化学药物）起作用，是通过杀死体内分裂过快的细胞。癌细胞分裂很快，这就是化疗药物有效的原因。但化疗药物也会影响人体内其他分裂迅速的细胞，这有时候可能会导致严重副作用。而最重要的是，化疗药物并不总是对癌症有效，或者它们有时候起效一阵子后就无效了。靶向药物不同于化疗药物，前者针对的是癌细胞的某些部分，而这些部分使得癌细胞有别于其他细胞。或者，靶向药物针对帮助癌细胞生长的其他细胞。
　　癌细胞通常拥有许多使得自己有别于正常细胞的基因（DNA）改变。这些基因改变可能会导致细胞制造过多的某种蛋白质，这又可能导致细胞生长、分裂过快。让细胞成为癌细胞的因素，正是这样的改变。然而，癌症类型有许多，而且并非所有癌细胞都是一样的。例如，肠癌和乳癌细胞经常有不同的基因改变，正是这些改变促进了癌瘤生长或转移。就算多个人患的都是肠癌，他们的癌细胞也可能有不同的基因改变。
　　靶向疗法（也称基因组药物）已经带来了在癌症治疗方面的许多重要突破。一些在10年前依然被认为是不治之症的肺癌和黑素瘤，对靶向疗法有75%以上的应答率（有效率）。在不远的将来，或许只要再过5年，药物将可能真正个人化——基于一个人的独特基因组，开发适合于这个人的药物。
　　那么，靶向疗法究竟是怎样的一种疗法呢？
　　癌症靶向疗法（简称靶向疗法或靶向药物）是指用于阻滞癌瘤生长和扩散的药物或其他物质。这些物质通过干扰参与癌瘤生长、发展和扩散的特定分子（“分子标靶”）而起作用。靶向疗法有时也被称为“分子标靶药物”“分子标靶疗法”和“精确医药”等等。

　　靶向疗法与传统化疗有以下多方面区别：靶向疗法作用于与癌症有关的特定分子标靶，而大多数化疗药物作用于所有迅速分裂的正常细胞和癌细胞;靶向疗法被刻意选择和设计来与各自的标靶交互作用，而许多标准化疗药物的识别是因为它们能杀死细胞;靶向疗法常常属于抑制细胞生长型药物，即它们会阻滞癌细胞增殖，而传统化疗药物是细胞毒素型药物，即它们会杀死肿瘤细胞。
　　靶向疗法目前已成为大多数抗癌药物研发的焦点。它们是精确医疗的基础。所谓精确医疗，是指应用有关一个人的基因和蛋白质信息来预防、诊断和治疗疾病的医疗方式。许多靶向疗法已获得美国食品和药物管理局（简称FDA）的批准，它们能治疗一些特定类型的癌症。其他一些药物正在接受临床试验（针对人的研究），还有更多药物正在接受临床前试验（针对动物的试验）。
　　下面，是一些关于靶向治疗的问答。
　　问：怎样识别靶向疗法的标靶（靶子）？
　　答：靶向疗法要求找到好的标靶，即在癌细胞生长、存活当中起关键作用的标靶。识别潜在标靶的途径之一，是对癌细胞中各种蛋白质的数量与正常细胞中的这些数量进行比较。存在于癌细胞中、但不存在于正常细胞中的蛋白质，或者在癌细胞中数量更多的蛋白质，尤其是在已知它们参与细胞生长或存活的条件下，就是潜在的标靶。例如，这样一个有区别表达的标靶是人类表皮生长因子受体2蛋白（简称HER-2），它在一些癌细胞表面高水平表达。包括曲妥单抗在内的多种靶向药物直接对准HER-2。曲妥单抗在美国已被批准用于治疗某些乳癌和胃癌，而这些癌症都过度表达HER-2。 　　识别潜在标靶的另一种途径，是确定癌细胞是否在制造推动癌症发展的变异蛋白质。例如，对于许多黑素瘤（一种皮肤癌）患者来说，其癌症生长信号蛋白质BRAF都以一种变异的形式（BRAF V600E）存在。一种名叫维罗非尼的靶向药物瞄准的正是BRAF蛋白质的这种变异形式。维罗非尼在美国已获准用于治疗无法手术或已经转移、并且包含这种变异BRAF蛋白质的黑素瘤。
　　科学家也在寻找存在于癌细胞里、但在正常细胞中不存在的染色体异常。有时，这些染色体异常会形成一个融合基因（包含两个基因的各自一些部分的基因）。融合基因的产物——融合蛋白质可能会推动癌症发展。融合蛋白质也是靶向疗法的潜在标靶。例如，甲磺酸伊马替尼定靶（瞄准）BCR-ABL融合蛋白。这种蛋白质产生自两个基因的碎片。这两个基因在一些白血病细胞中合并在一起，并且促进白血病细胞的生长。
　　问：靶向治疗怎样进行？

　　答：一旦识别了一个标靶，下一步就是发展一种影响标靶的疗法（药物），影响方式是干扰标靶促进癌细胞生长或生存的能力。例如，靶向药物可能会降低标靶活性，或者阻止标靶与一个受体结合（通常情况下，标靶会激活这个受体）。大多数靶向药物要么是小分子，要么是单克隆抗体。小分子化合物靶向药物通常针对位于细胞内的标靶，因为这类药物能够相对安全地进入细胞内。单克隆抗体相对大，一般不能进入细胞，因此它们仅被用于细胞外或细胞表面的标靶。
　　候选小分子常常通过“高通量筛选”来识别。在这一筛选过程中，要检验成千上万种化合物对一个特定靶蛋白的效果。接着，能影响靶蛋白的化合物（有时也称“先导化合物”）被化学改进，目的是产生多种先导化合物的紧密相关的版本。然后，这些相关的化合物被一一测试，以确定哪一种最有效，同时又对非标靶分子的影响最小。
　　单克隆抗体靶向药物的研发是通过向动物（通常是老鼠）注射提纯的靶蛋白，使动物制造许多不同类型的抗体来针对标靶。接着，测试这些抗体，看其中哪一种与标靶能最好地结合，同时又不与非标靶蛋白结合。
　　单克隆抗体在用于人体之前需要被“人源化”——用相应的人类抗体尽可能多地替换大部分老鼠抗体。人源化是为了防止人体免疫系统把单克隆抗体视为“异物”，避免在它有机会与其靶蛋白结合之前就把它摧毁。对小分子化合物来说人源化不是一个问题，因为它们通常不会被人体视为异物。

　　问：目前已经有了哪些类型的靶向疗法？
　　答：在美国，许多不同的靶向疗法已获准用于癌症治疗。这些疗法包括激素疗法、信号转导抑制剂、基因表达调节剂、细胞凋亡诱导剂、血管生成抑制剂、免疫疗法及毒素传递分子。
　　激素疗法能减缓或阻止对激素敏感的肿瘤生长，这类肿瘤的生长离不开某些激素。激素疗法通过阻止身体制造这些激素起作用，或者通过干扰这些激素的活动起作用。激素疗法已被批准用于治疗乳腺癌和前列腺癌。
　　信号转导抑制剂能阻滞参与信号转导的分子的活性。所谓信号转导，是指细胞应答（回应）来自自身环境的信号的过程。在此过程中，一旦细胞收到一个特殊信号，该信号就被通过一系列生物化学反应在细胞内传导。这些生物化学反应最终产生合适的反应（一种或多种）。在一些癌症中，恶性细胞被刺激持续分裂，而无需外部生长因子激发它们这么做。信号转导抑制剂能干扰这种不恰当的信号转导。
　　基因表达调节剂能改善在控制基因表达中起作用的蛋白质的功能。

　　细胞凋亡诱导剂导致癌细胞经历凋亡（一种程序性细胞死亡过程）。凋亡是人体用来摆脱不需要的分子或异常细胞的手段之一，但癌细胞有策略来避开凋亡。细胞凋亡诱导剂则能克制这些策略，造成癌细胞死亡。
　　血管生成抑制剂能阻断与肿瘤相连的新血管的生成（这一过程被称为“肿瘤血管生成”）。肿瘤生长要超过一定大小的话就必须有血液供应，因为血液提供肿瘤持续生长所需的氧和养分。干扰血管生成的疗法或许能阻滞肿瘤生长。抑制血管生成的一些靶向疗法能干扰血管内皮生长因子（这种物质会刺激新血管形成）的作用。其他血管生成抑制剂则定靶刺激新血管生长的其他分子。
　　免疫疗法激发免疫系统摧毁癌细胞。一些免疫疗法是单克隆抗体，它们识别癌细胞表面的特定分子群。让单克隆抗体与靶分子结合，能造成表达靶分子的细胞被免疫系统追杀。其他单克隆抗体与某些免疫细胞结合，有助于这些细胞更好地杀死癌细胞。
　　传递毒素分子的单克隆抗体，尤其能造成癌细胞死亡。一旦抗体与靶细胞结合，与抗体连接的毒素分子（例如放射物或有毒化合物）就被癌细胞吸收，最终杀死癌细胞。毒素不会影响缺乏抗体标靶的细胞，也就是人体的绝大多数细胞。
　　癌症疫苗和基因疗法有时也被认为是靶向疗法，原因是它们也干扰特定癌细胞的生长。
　　问：怎样确定一名患者是否适合靶向疗法？ 　　答：就某些类型的癌症而言，大多数患者都会有一个合适的标靶，以接受一种特定的靶向疗法。以慢性粒细胞白血病为例：大多数患者都有BCR-ABL融合基因。但是，对其他类型的癌症来说，必须检验患者的肿瘤组织，以确定是否存在合适的标靶。靶向疗法的使用或需要限于这样的患者：他们的肿瘤具有为标靶解码的特定基因变异。缺乏如此变异的患者不能成为候选对象，因为对他们来说靶向疗法找不到标靶。有时候，只有当患者满足特定标准（例如，他们的癌症对其他疗法无反应，或者癌症已扩散，或者无法手术）时，才可成为靶向疗法的候选对象。在美国，FDA在批准一种特定的靶向疗法时，会制订这类标准。
　　问：用靶向疗法治疗癌症，是否有局限性？
　　答：的确有一些局限性。其中之一是癌细胞可能变得对靶向药物耐药。耐药可能以两种方式出现：标靶自身发生变异，因此靶向药物不再对它起作用;肿瘤找到不依赖于标靶的新通道来实现肿瘤生长。正由于此，最好联合运用靶向药物。例如，最近一项研究发现，相比只使用一种靶向药物而言，使用两种靶向药物（它们定靶细胞信号通道的不同部分。对黑素瘤来说，这个通道被BRAF V600E变异所改变）能更有效减缓耐药性发生和疾病发展。另一种途径是联用一种靶向药物和一种或多种传统化疗药物。例如，靶向药物曲妥单抗已被与一种传统化疗药物——多西他赛联用，以治疗过度表达HER2/neu蛋白的转移性乳腺癌。
　　目前靶向疗法的另一个局限是：对某些已识别标靶的药物难以研发，原因是标靶的结构和（或）作用方式是在细胞内被调节的。比如，Ras就是这样一个标靶。它是一种在多达1/4的癌症（在某些类型的癌症如胰腺癌中，则占绝大多数）中都变异了的信号蛋白。迄今为止，采用现有药物研发技术无法研制出Ras信号抑制剂。不过，这一局限有望很快会被打破。
　　问：靶向疗法有没有副作用？
　　答：科学家曾经以为，靶向药物会比传统化疗药物的毒性小，因为癌细胞比正常细胞更依赖标靶。然而，靶向药物可能也有大量副作用。在靶向疗法中出现的最常见副作用是腹泻和肝损伤（例如肝炎和肝酶升高）。其他副作用还有：皮肤问题（痤疮样皮疹、皮肤干燥）、指甲改变、头发变白、凝血和伤口愈合方面的问题、高血压、胃肠道穿孔（罕见）。
　　靶向疗法的某些副作用已被与更好的疗效联系起来。例如，接受信号转导抑制剂埃罗替尼和吉非替尼（两者都定靶表皮生长因子受体）治疗、并且出现了痤疮样皮疹的患者相比于未出现痤疮样皮疹的患者来说，对这两种药物的应答更好（药物疗效更好）。与此类似，接受血管生成抑制剂贝伐单抗治疗、并且出现高血压的患者，也都普遍体现出更好的疗效。

　　已获准用于儿童癌症患者、为数不多的靶向药物也有不同的副作用，包括免疫抑制等。
　　问：FDA已批准靶向疗法用于哪些癌症的治疗？
　　答：胃癌、食道癌、基底细胞癌、脑癌、乳腺癌、宫颈癌、隆突性皮肤纤维肉瘤、神经内分泌肿瘤、头颈部癌、胃肠道间质瘤、骨巨细胞瘤、卡波西肉瘤、肾癌、白血病、肝癌、肺癌、淋巴癌、黑素瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、成神经细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、软组织肉瘤、系统性肥大细胞增生症、甲状腺癌。