长期运动对APP/PS1小鼠小胶质细胞功能的影响

来源 :冯依韵 |
目的:使用APP/PS1阿尔茨海默病双转基因小鼠,研究长期规律性运动对小鼠脑内小胶质细胞的影响。方法:利用小鼠转轮式疲劳仪建立APP/PS1阿尔茨海默病小鼠长期运动模型,分为四组即WT组、WT+EXE组、AD(APP/PS1)组和AD+EXE组
目的:使用APP/PS1阿尔茨海默病双转基因小鼠,研究长期规律性运动对小鼠脑内小胶质细胞的影响。方法:利用小鼠转轮式疲劳仪建立APP/PS1阿尔茨海默病小鼠长期运动模型,分为四组即WT组、WT+EXE组、AD(APP/PS1)组和AD+EXE组。自小鼠7月龄开始转轮训练,转速为16转/min,30 min再18转/min,10 min(总长约为400 m),每周训练6天,训练7个月至13月龄。在9月龄和12月龄时进行行为学检测:利用Morris水迷宫和新物体识别来评估小鼠的学习记忆能力,运用平衡木和转棒来评估小鼠的平衡协调能力。通过免疫荧光和蛋白质免疫印迹法检测13月龄小鼠脑内Aβ淀粉样斑块和神经纤维缠结的沉积,用尼氏染色观察神经元数量。用microPET检测APP/PS1小鼠脑内的小胶质细胞激活的情况,并用qPCR检测皮层和海马中促炎因子和抑炎因子转录水平。随后通过免疫荧光观察四组小鼠脑内小胶质细胞形态、数量的改变。进一步分析运动对小胶质细胞的溶酶体膜蛋白CD68以及自噬相关蛋白LC3、p62的影响。通过RNA单细胞测序检测APP/PS1和APP/PS1运动组的海马和皮层中小胶质细胞基因转录水平的改变。结果:小鼠行为学的结果显示,长期运动之后APP/PS1小鼠的平衡协调和学习认知能力得到改善。免疫荧光的结果显示运动减少了 APP/PS1小鼠皮层和海马区域的β淀粉样蛋白沉积,免疫印迹的结果表明运动降低了 APP/PS1小鼠Aβ和p-tau(Ser396)的水平。尼氏染色的结果显示APP/PS1小鼠海马CA1区域存在神经元的丢失,而运动之后这种情况有所改善。microPET的结果显示与六月龄相比,九月龄野生型小鼠[18F]DPA-714标准摄取值(SUV)没有明显增加,提示小胶质细胞没有明显的激活;但是与六月龄相比,九月龄APP/PS1小鼠则表现出明显的小胶质细胞的激活,并且长达三个月的运动可明显减少APP/PS1小鼠小胶质细胞的激活。qPCR的结果显示运动下调了皮层和海马区促炎因子,上调了抑炎因子的转录水平。免疫组化结果显示在WT小鼠中小胶质细胞形态多处于静息状态,而APP/PS1小鼠中小胶质细胞呈现激活的阿米巴样形态,围绕在Aβ周围,分支未触及斑块,运动之后近距离接触斑块边界。在APP/PS1小鼠中小胶质细胞中CD68+数目增多以及斑点面积变大,提示溶酶体数量增多且体积变大;同时,免疫组化结果显示APP/PS1小鼠脑内的小胶质细胞的LC3和p62蓄积,提示自噬流被抑制,这两个结果提示APP/PS1小鼠小胶细胞溶酶体功能受抑制。而长期运动后,小胶质细胞CD68+数目与形态恢复正常,自噬流也恢复正常,提示长期运动可改善APP/PS1小鼠小胶质细胞溶酶体功能。小鼠脑组织单细胞测序结果显示,从小鼠脑中分离了 20个细胞亚群,其中运动明显减少小胶质细胞亚群2的数量,但增加小胶质细胞亚群9数量。亚群2中与DAM(disease associated microglia)相关的基因表达水平较其它亚群高,长期运动使亚群2中与DAM相关的基因和一些促炎基因下调;此外,长期运动也上调了亚群9中与溶酶体酸化相关基因,有助于增强溶酶体功能。结论:长期运动增强某些小胶质细胞溶酶体功能,可增强对Aβ聚集体的降解,减少其蓄积,抑制小胶质细胞的激活;尤其减少DAM促炎亚型,从而减缓神经炎症,延缓阿尔茨海默病的进程。
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