上个世纪,受限于当时的科技发展水平。有机化学家没有意识到一个碳原子上连接四个不同的基团会产生两个生物活性完全不相同的对映异构体。直到二十世纪六十年代,为了治疗妇女妊娠过程中严重的孕吐,西德一家制药公司研制出一种俗称“反应停”的抗妊娠反应的药物,但服用这种药物后却生下四肢畸形的婴儿。这给全世界许多国家造成了严重的伤害。经过这一事件后,科学家通过研究终于认识到,反应停药物的主要成分沙利度胺是一种手性化合物,具有R和S两种构型,其中R构型可以抗妊娠反应,而S构型可以导致畸形。也就是说,不同构型的化合物具有不同的生物活性。基于此,具有单一构型的手性化合物的合成引起了全世界有机化学家的广泛关注。目前为止,获得纯光学活性的手性化合物的方法主要有四种,即,手性拆分,天然手性源,手性辅助剂以及手性催化剂。前三种方法都有一些缺点。而手性催化剂可以克服这些缺点。理论上,只要手性催化剂的效率高,可以无限量的得到单一构型的手性化合物。生物酶分子可以催化人体的代谢,因此,早期有机化学家在研究过程中尝试用大分子酶催化有机反应以获得对映体过量的化合物并取得了成功。后来,人们发现金属也可以作为催化剂催化有机反应。但是在很长的一段时间内,使用小分子有机化合物作为催化剂却无人问津。一直到1990s,Fiske和Bredig使用奎宁和奎宁丁催化氰化物对苯甲醛的加成反应。这次尝试让大家了解到,有机小分子也是可以催化不对称反应的。早期对有机催化剂催化不对称反应的报道是比较零散的,仅仅是一些课题组发表了某个有机催化剂可以催化某个不对称反应而没有系统的探究有机催化剂的作用机制。由于作用机制不明,我们就不能改造和设计新的有机催化剂和催化反应,直到2000年,List课题组报道的烯胺催化机制以及Macmillan课题组报道的亚胺催化机制。这两篇文章的发表开启了系统探索有机催化剂作用机制的大门。了解催化剂活化底物的一般模式的价值在于,一旦这种通用的机制建立起来,我们就可以通过已知的活化机制来设计新的不对称催化反应。事实上,自1998年以来已经报道了超过130种有机催化反应,其中大多数反应建立在仅仅五种或六种活化模式上。也就是说,不对称催化反应的数量总是远远多于阐明它们的活化机制的数量。而且使用已知的活化模式会使设计新的不对称催化反应变得更加的容易。对于有机催化来说,有五种主要的催化机制。它们分别是烯胺催化,氢键催化,亚胺催化,SOMO（单独占据分子轨道）催化和手性离子对催化。烯胺催化机制就是含胺催化剂与含羰基的底物（主要是醛酮类）相互作用形成烯胺中间体,同时通过氢键或静电吸引与亲电子反应试剂结合。氢键催化机制就是催化剂可以通过与底物形成氢键从而达到活化底物的目的。通过形成氢键降低亲电试剂LUMO（最低未占据分子轨道）的能量并因此激活底物从而有利于与亲核试剂的反应。亚胺催化机制是手性胺与α,β-不饱和醛相互作用形成亚胺,这种转化可以降低LUMO的能量。SOMO催化机制是基于通过单电子氧化富含电子的烯胺形成活性自由基阳离子可以容易地的和较弱的亲核试剂反应,形成不对称烷基化产物。手性离子对催化机制是手性硫脲先和卤离子产生复合物,然后通过电离弱C-Cl键形成瞬态离子对。硫脲-Cl配合物的功能是手性抗衡离子。目前几乎所有的不对称反应都可以由这五种机制来阐述。有机催化通常可以分为有机碱介导的催化反应和有机酸介导的催化反应。其中,有机酸催化剂的种类很多,但毋庸置疑的是手性磷酸催化剂绝对是这里面最耀眼的一颗星星。手性磷酸催化剂的设计思想可以追溯到1962年,Sir Cornforth想合成一种催化剂有一个刚性的骨架,一个空腔可以固定底物,一个手性轴可以控制产物的手性。因此,他选择了次膦酸衍生物作为候选物,这就是手性磷酸催化剂的原型。从现在手性磷酸催化剂中,我们可以看出它的结构特点与次膦酸衍生物相似,它拥有刚性骨架,有一个布朗斯特酸性位点和一个路易斯碱性位点,这可以用来活化底物,3,3’-位用大位阻的基团取代可以为不对称反应提供手性环境。在最开始,手性磷酸催化剂是被用来拆分外消旋的胺。直到2004年,Akiyama课题组和Terada课题组分别报道了手性磷酸催化剂催化不对称反应。他们开拓性的努力为在不对称催化中应用手性磷酸催化剂打开了大门。紧接着2006年,Yamamoto课题组合成BINOL衍生的N-磷酰胺催化剂,这类催化剂酸性很强可以活化反应活性较弱的底物。H₈-BINOL催化剂的优点在于拥有不同的溶解性。Wulff课题组开发的VANOL或者VAPOL衍生的手性磷酸催化剂与BINOL-磷酸催化剂相比,这类催化剂的骨架具有一个较大的手性口袋,可以提供一个有别于BINOL-磷酸催化剂的手性环境。List课题组研发了另一种手性磷酸催化剂,具有紧凑的结构,即,imidodiphosphoric acids可以用于合成不对称螺缩醛化合物。Birman设计了一种螺环结构的手性磷酸催化剂也被广泛应用于各式各样的不对称反应中。我们知道了解催化剂活化底物的模式对设计新的不对称反应具有重要的意义,因此了解手性磷酸催化剂的活化机制是很有必要的。在2014年,Reuping总结了现存的四种活化模式。分别是,单活化,双活化,双功能活化和手性离子对活化。单活化机制对于不同的催化剂和底物来说,可以用离子配对和氢键作用这两种机理来解释。双活化可以解释为一个底物同时被手性磷酸催化剂的酸性位点和碱性位点活化,或者手性磷酸催化剂的质子酸同时活化一个底物的两个不同的位点。双功能活化是指手性磷酸催化剂的质子酸在活化亚胺氮的同时碱性位点要活化亲核试剂。手性离子对的活化模式是手性磷酸催化剂形成的阴离子和底物形成的阳离子可以组成手性离子对,同时催化剂还活化亲核试剂使亲核试剂进攻离子对更稳定的一面。通过阐明手性磷酸催化剂的活化机制,现在这些催化剂已经广泛的运用在各式各样的不对称反应中。对于手性磷酸催化剂来说,研究怎样可以低成本高产率较快的合成这个催化剂是很有必要的。众所周知,一条好的设计路线可以达到事半功倍的效果。最开始被研究的就是BINOL-磷酸催化剂,因为这类催化剂的应用是最广泛的。最经典的步骤就是,用纯光学活性的R或者S构型的联萘酚为原料,先用碘甲烷在乙醚做溶剂的条件下保护联萘酚上的酚羟基,然后在丁基锂的作用下,3,3’-位被溴碘取代或者是被硼酸取代,接下来可以运用不同的偶联反应,诸如Suzuki偶联反应,Kumada偶联反应以及Sonogashira偶联反应等,在联萘酚3,3’-位引入不同类型的芳基取代基,比如蒽基,菲基以及2,4,6-异丙基苯基等。紧接着用三溴化硼在二氯甲烷作溶剂的条件下低温脱除甲基保护基。最后一步就是用三氯氧磷和两个酚羟基反应,在水解得到相应的手性磷酸催化剂。在此必须值得注意的是,早期我们并不知道手性磷酸催化剂容易与硅胶里面的金属络合,所以在用硅胶柱纯化手性磷酸化合物以后就直接用于不对称催化反应。后来List指出,手性磷酸催化剂会络合硅胶中的钠钾镁钙铝等金属,所以只要手性磷酸催化剂用硅胶柱纯化,都需要用盐酸洗掉其中的金属离子,以保证手性磷酸催化剂的纯度。BINOL衍生的N-磷酰胺催化剂前面几步与BINOL-磷酸催化剂一样,只需要用得到的磷酸化合物再进行酰胺化反应即可。H₈-BINOL催化剂首先将联萘酚部分还原,然后不需要保护酚羟基可以直接在3,3’-位引入溴或碘,紧接着进行偶联反应引入不同的芳基最后磷酸化得到相应的磷酸化合物。VANOL或者VAPOL衍生的手性磷酸催化剂的合成难点在于催化剂骨架的构建,以VANOL为例,从1-萘酚开始,在二氯乙烷中和二氯亚砜反应,得到4-氯-1-萘酚。然后,在回流条件下,Al Cl₃在苯中加入4-氯-1-萘酚,通过二烯酮苯酚重排得到3-苯基-1-萘酚。氧化偶联反应可得到外消旋VANOL骨架。紧接着使用手性拆分剂可以很好的拆分出S和R对映体。最后在磷酸化得到VANOL骨架的手性磷酸催化剂。imidodiphosphoric acids的合成前几步也和BINOL-磷酸催化剂一样,只是最后一步先分别得到BINOL磷酰胺和BINOL磷酰氯,然后让磷酰胺和磷酰氯反应得到最终的手性磷酸催化剂。SPINOL催化剂的合成方式和BINOL-磷酸催化剂相似,都需要经过那五步反应,它的合成难点在于SPINOL的骨架合成,需要经过缩合反应,还原反应,成螺环反应,脱卤素反应以及拆分,步骤比较繁琐。虽然手性磷酸催化剂已经广泛运用到了许许多多的不对称催化反应中,但是我们却发现了一个现象,这类催化剂虽然可以提高大多数芳香族底物的对映选择性,但对于脂肪族的底物来说,仅产生较低的ee值。因此,为了解决这一问题,我们尝试设计并合成一些末端有一定位阻的烷基取代的磷酸催化剂,如果它们能和脂肪族的底物产生非共价的作用,那么在提高这类底物的对映选择性方面是具有很大的潜在价值的。目前为止,我们已经设计并成功的合成了12种不同烷基取代的手性磷酸催化剂。对PA 1到PA 4的合成来说,合成路线也是与BINOL-磷酸催化剂相似,只是偶联反应那一步偶联不同的基团,分别偶联炔基,烯丙基,新戊基,和正辛基。对PA 5到PA 9来说,我们设计了两条路线,不过中心思想都是先在3,3’-位引入炔基或炔丙醇基,然后还原三键和羟基,最后通过脱甲基和磷酸化得到相应的磷酸催化剂。PA 10的合成是先在3,3’-位引入烯丙基,然后对双键进行加成得到氨基取代的化合物,最后经过酰胺化,脱保护基,磷酸化制得。PA 11和PA 12也是先在3,3’-位引入烯丙基,然后经过氢溴酸加成,叠氮化钠取代,click反应,脱保护以及磷酸化反应制得。在合成过程中,我们使用的原料易得,而且每一步的产率都不低。最后我们也使用这批新的催化剂筛选了一些用脂肪族化合物做底物的不对称反应。但是,对映选择性并不是那么好。可能的原因有两个,一个可能是新合成的催化剂3,3’-位取代基的刚性不足,另个一原因可能是我们筛选的催化反应有限。我们希望未来能通过合成较高刚性的烷基取代的手性磷酸催化剂以及筛选更多的催化反应来解决这一问题。综上所述,本文将从三个大的方面展开讨论,第一个方面是不对称催化,有机催化,手性磷酸催化的发展历史,第二个方面是是阐述有机催化剂以及手性磷酸催化剂的活化机制从而解释设计新型烷基取代的手性磷酸催化剂的想法。第三个方面是详细介绍几个具有代表性的手性磷酸催化剂的合成方法以及新型烷基取代的手性磷酸催化剂的合成方法。