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目的:阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一种起病隐匿的呈进行性发展的神经系统退行性疾病,渐进性认知功能减退和记忆损失是其主要的临床特征,β淀粉样蛋白(β-amyloid,Aβ)(分子量约4000)形成老年斑(senile plaques,SP)和tau蛋白高度磷酸化形成神经纤维性缠结(neuro fibrillary tangles,NFT)是其主要的病理和显微特征。关于AD病因机制假说有多个,但目前并没有哪一种假说可以真正的解释AD的病理生理机制。研究发现,APP/PS1双转基因模型小鼠学习能力明显下降,同时出现空间记忆和行为记忆障碍等。有研究表明,AD疾病早期的认知和学习功能的障碍,主要源于某些脑区的突触功能异常。突触可塑性是中枢神经系统记忆编码、储存的基础,Notch通路和其密切相关。Notch1蛋白是Notch信号通路中的一个受体蛋白,这种跨膜蛋白能够调控小鼠神经元再生和突触可塑性,是小鼠空间记忆形成所必须的蛋白。有研究表明AD转基因小鼠神经元出现大量的变性坏死,主要与异常蛋白在内质网中的沉积导致的内质网应激((Endoplasmic reticulum stress,ERS)有关。内质网是蛋白质合成的主要场所,GRP78被称为内质网分子伴侣。当AD出现ERS时,神经元功能紊乱,GRP78表达增加,学习记忆相关蛋白合成下降,AD病情就会随ERS的进行加速进展。以往的研究表明,番茄红素能有效减轻AD模型鼠的神经系统退行性病的症状,减轻大脑内Aβ的沉积,提高学习行为记忆以及认知功能,但番茄红素对AD小鼠具体的作用机制仍不清楚。本研究我们利用APP/PS1转基因模型小鼠,探讨番茄红素改善APP/PS1转基因小鼠学习行为记忆功能是否与Notch1信号通路中的Notch1蛋白以及ERS相关。研究方法:对传代APP/PS1转基因小鼠进行基因鉴定,随机选择7月龄的APP/PS1转基因小鼠各6只,分别设为模型组、给药组。随机选择正常野生型7月龄C57小鼠6只,设为正常对照组。灌胃6周后,对所有小鼠进行行为学测试,即Morris水迷宫(Morris Water Maze Test,MWM)实验,检测各组小鼠的空间学习记忆和认知功能。应用Western blot和免疫组化方法检测Notch1和GRP78蛋白在各组小鼠前额叶皮质中的表达情况。结果:1、行为学水迷宫检测结果表明:模型组与正常组小鼠相比,潜伏期更长,单位时间内跨越平台次数更少,空间学习记忆能力下降,认知能力下降(P<0.05);给予番茄红素后,给药组小鼠的潜伏期显著缩短,单位时间内跨越平台次数显著增多(P<0.05),空间学习行为能力以及认知能力均有明显改善。但与正常组小鼠无明显差异(P>0.05)。2、Western blot和免疫组化方法检测结果表明:模型组小鼠前额叶皮质中Notch1和GRP78蛋白表达水平显著高于正常组小鼠(P<0.05);番茄红素给药后,给药组小鼠前额叶皮质中Notch1和GRP78蛋白水平明显低于模型组小鼠(P<0.05)。但与正常组小鼠无明显差异(P>0.05)。结论:1、番茄红素改善APP/PS1转基因小鼠的学习行为记忆能力可能与下调Notch1蛋白的表达有关。2、番茄红素改善APP/PS1转基因小鼠的学习行为记忆能力可能与下调GRP78蛋白的表达水平有关。