【摘 要】
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目的:建立应用高效液相串联质谱(LC-MS/MS)法检测人血浆中尼群地平的方法并进行全面的方法学验证,通过志愿者空腹或餐后服用云南白药集团股份有限公司研制的尼群地平片(受试制剂)和拜耳公司生产的尼群地平片(参比制剂)的临床预试验,获得药代学参数,对AUC0-t、AUC0-∞、Cmax进行统计分析,判断预试验中空腹状态和餐后状态两种尼群地平片的生物等效性,考察尼群地平片生物等效性研究临床预试验设计的
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目的:建立应用高效液相串联质谱（LC-MS/MS）法检测人血浆中尼群地平的方法并进行全面的方法学验证,通过志愿者空腹或餐后服用云南白药集团股份有限公司研制的尼群地平片（受试制剂）和拜耳公司生产的尼群地平片（参比制剂）的临床预试验,获得药代学参数,对AUC0-t、AUC0-∞、Cmax进行统计分析,判断预试验中空腹状态和餐后状态两种尼群地平片的生物等效性,考察尼群地平片生物等效性研究临床预试验设计的合理性,分析检测方法的重现性和适用性,为受试制剂的仿制药一致性评价正式试验方案确定提供依据。方法:1.以氘代尼群地平乙腈溶液作为内标沉淀剂处理血浆样品,以乙腈-0.05%甲酸水为流动相,建立LC-MS/MS法检测人血浆中尼群地平的浓度,并对方法进行验证。2.采用两周期自身交叉试验设计,将志愿者分组后分别在空腹状态或餐后状态服用受试制剂和参比制剂10 mg,在服药前及服药后0.5 h、0.75 h、1 h、1.25h、1.5 h、2 h、2.5 h、3 h、4 h、5 h、6 h、8 h、10 h、12 h、24 h采血,检测尼群地平的血药浓度,获得药动学参数,通过方差分析、双单侧t检验,计算90%置信区间评价和判断受试制剂和参比制剂是否具有生物等效性。结果:1.尼群地平的定量范围为1.97 ng/m L～400.0 ng/m L,定量下限为0.197ng/m L,在此浓度范围内方法的定量下限、低、中、高四个浓度的血浆样品准确度在88.32%～111.28%之间,日内、日间精密度（RSD%）在1.75%～10.95%范围内,尼群地平的残留率为0.24%～0.51%,内标氘代尼群地平的残留率为0.02%～0.05%,平均内标归一化基质效应因子为112.08%,RSD%为0.61%,平均提取回收率为103.89%,RSD%为2.22%,处理后的质控样品在室温放置7 d内稳定,未处理的质控样品在室温避光放置10 h、室温不避光放置3 h内稳定。2.空腹组受试者服用受试制剂与参比制剂的主要药动学参数:t1/2分别为（4.58±2.26）h、（3.86±2.79）h,Cmax分别为（10.78±5.32）ng/m L、（9.69±8.35）ng/m L,AUC0-t分别为（53.66±25.82）ng/m L.h、（40.87±32.12）ng/m L.h,AUC0-∞分别为（55.04±25.56）ng/m L.h、（43.38±35.93）ng/m L.h;餐后组受试者服用受试制剂和参比制剂的主要药动学参数:t1/2分别为（5.97±2.75）h、（8.58±8.04）h,Cmax分别为（17.21±9.02）ng/m L、（16.37±10.04）ng/m L,AUC0-t分别为（50.04±24.57）ng/m L.h、（54.60±28.86）ng/m L.h,AUC0-∞分别为（53.16±26.29）ng/m L.h、（71.25±58.71）ng/m L.h;空腹状态服药后Cmax、AUC0-t、AUC0-∞的90%置信区间为99.06%～159.25%、117.39%～183.07%、115.54%～178.49%;餐后状态服药后Cmax、AUC0-t、AUC0-∞的90%置信区间为59.58%～207.42%、77.81%～117.08%、69.53%～108.84%。结论:1.所建立的人血浆中尼群地平的检测方法具有专属性强、快速、灵敏的特点,符合血浆样品分析检测要求,可为尼群地平片生物等效性研究提供分析检测方法。2.云南白药集团股份有限公司研制的尼群地平片与拜耳公司生产的尼群地平片不符合生物等效性假设,提示受试制剂应进一步优化制剂配方、改善制剂生产工艺,以期获得等效性结果。
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