癌症一直都是引起人类死亡的高发病症之一,由于其种类繁多、且扩散性强,因此针对癌症的治疗手段往往十分有限,治疗效果也并不理想,例如:人体黑色素瘤每年有超过232000例的新发病例在全球范围被发现,,虽然通过手术可以使90%~95%的早期患者得到治愈,但这些经过早期根治手术的患者在接下来5年内的生存率也低于70%;乳腺癌目前已是女性之中最常见的恶性肿瘤之一,虽然人们在对乳腺癌的治疗上一直不断的努力,但近几年来乳腺癌的发病率、致死率均在逐年上升,而且发病年龄具有年轻化的趋势。因此对于癌症的有效治疗手段的研究,一直都是科研工作者们艰巨的任务和使命。许多化合物的母核结构都具有抗癌活性,且很多具有这种抗癌活性的化合物的母核结构都可以被人类设计、利用,从而引入很多具有生物活性的官能团,以达到赋予化合物更强抗癌活性的目的。因此对于这类新型化合物的设计与开发是十分具有前景的。其中1,8-萘啶类衍生物和异喹啉-1(2H)-亚胺类衍生物就是这种具有良好抗癌活性的化合物家族。基于此实验背景下,我们展开了以下工作:一是利用MTT法,将一种1,8-萘啶衍生物(命名为3x)进行了对人体黑色素瘤细胞A375与人体正常成纤维细胞HSF的杀伤力活性测试,结果发现3x对A375具有十分强的杀伤力,但对HSF的毒性却不是很高。于是我们又利用Western Blot手段从分子生物学的角度去探究了3x诱导A375细胞死亡的分子机制,结果表明3x并不通过Caspase家族蛋白相关的途径诱导A375细胞死亡,而是极有可能通过刺激p53的ser15位点,使p53增加并且发生磷酸化,之后p-p53(Ser15)上调凋亡蛋白AIF基因以及协同凋亡蛋白Bax、PUMA基因的转录和表达,在Bax、PUMA的协同下AIF诱导细胞凋亡。并且在此实验过程中还发现3x抑制了Caspase凋亡通路中的抑凋亡蛋白XIAP的表达,日后可以考虑针对此活性,在联合用药方面进行深入研究。二是利用MTT法对四种新型的异喹啉-1(2H)-亚胺类衍生物(命名为10r、10s、10t、10u)进行了对9种不同类型的人体肿瘤细胞系以及正常人体细胞HSF的杀伤力活性测试。结果发现这四种化合物均具有一定的抗癌活性,但是对正常人体细胞的杀伤力也很大。其中化合物10r对包括MCF-7细胞在内的8种人体肿瘤细胞系均具有较好的杀伤活性,日后可针对其这一广谱抗癌活性进行更深入的研究。由于MCF-7是已经被使用多年的乳腺癌模型细胞系,且其缺乏Caspase-3,对许多传统药物均不敏感。因此我们又初步探讨了10r诱导MCF-7细胞死亡的分子机制,结果发现10r是通过焦亡的方式诱导MCF-7细胞死亡,但是不通过Gasdermin D与Gasdermin E相关的经典焦亡通路使其焦亡。与此同时,我们发现10r、10t对MCF-7细胞的杀伤力远大于10s、10u,经过对比这四种异喹啉衍生物的化学结构发现,10r与10t的异喹啉母核连的是五元氮杂环,而10s和10u的异喹啉母核连的是六元氮杂环。针对这一微小的化学结构差异而带来极大的药理活性改变的现象,也是十分值得去深入研究的。