【摘 要】
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背景与目的非酒精性脂肪性肝病（Non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD）是一组以肝细胞内脂肪过度沉积为病理特征的代谢性肝脏损伤性疾病。目前,NAFLD发病机制还未明确。本研究采用西方高脂饮食及胆碱蛋氨酸缺乏饮食,分别建立NAFLD两个疾病阶段的小鼠模型,检测两个疾病阶段结肠炎症和损伤情况,以及检测NAFLD不同疾病阶段结肠和肝脏组织的真菌相关模式识别受体的表达
【基金项目】
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国家自然科学基金（81370546）；
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背景与目的非酒精性脂肪性肝病（Non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD）是一组以肝细胞内脂肪过度沉积为病理特征的代谢性肝脏损伤性疾病。目前,NAFLD发病机制还未明确。本研究采用西方高脂饮食及胆碱蛋氨酸缺乏饮食,分别建立NAFLD两个疾病阶段的小鼠模型,检测两个疾病阶段结肠炎症和损伤情况,以及检测NAFLD不同疾病阶段结肠和肝脏组织的真菌相关模式识别受体的表达情况,通过该观察性研究找到特定模式识别受体变化的规律,为后续NAFLD的研究提供新的思路和依据。方法野生型雄性C57BL/6j小鼠,随机分组,每组10只,包括4W高脂饮食（High-fat diet,HFD）,4W 对照正常饮食（Control diet,CON）,4W 蛋氨酸胆碱缺乏饮食（Methionine and choline deficient diet,MCD）,12W HFD 和 12W CON 共 5 组,构建NAFL、NASH小鼠模型,小鼠称重并观察其一般情况,处死小鼠后留取相应标本,采用HE染色和油红O染色观察肝组织病理改变和脂肪变性程度;RT-qPCR检测肠道炎症因子TNF-α和IL-1β的mRNA表达水平,通过病理切片观察末端结肠损伤和炎症情况;RT-qPCR检测肠道及肝脏组织真菌相关模式识别受体mRNA表达水平。结果1.NAFLD小鼠模型构建成功:4W HFD组肝脏HE染色示有肝细胞脂肪变性但未见炎症反应,12W HFD组和MCD组肝脏HE染色示有明显的肝细胞脂肪变性和炎症反应,肝脏油红O染色更直观的佐证肝细胞脂肪变性情况,4W HFD组小鼠模型近似为NAFL模型,12WHFD和MCD小鼠模型近似为NASH模型。2.不同疾病状态的NAFLD小鼠肠道炎症状态的评估:4WHFD、12WHFD、MCD组小鼠的结肠长度均较CON组明显缩短（p＜0.05）,并且12WHFD组结肠缩短较4WHFD组更重。末端结肠HE染色显示,NASH小鼠结肠组织腺体排列紊乱,粘膜层有炎症细胞的浸润,存在杯状细胞和腺窝结构的减少,且与CON组比较,促炎症因子TNF-α的表达在NAFL和NASH的小鼠结肠中均增高（p＜0.05）。3.模式识别受体表达情况:4W HFD组和CON组比较,肝组织Dectin-3和TLR2表达降低,CD36表达增高,结肠组织Dectin-2和CD36表达降低,TLR2表达增高。12W HFD组和CON组比较,肝组织DC-SIGN表达降低,Dectin-1、Dectin-2、CD36、TLR2、Mincle 表达增高,结肠组织 DC-SIGN、CD36、TLR2、Mincle表达降低。MCD组与CON组比较,肝组织Langerin表达降低,Dectin-2、CD36表达升高,结肠组织DC-SIGN表达降低,CD36表达升高,差异均有统计学意义。结论1.小鼠HFD以及MCD饮食诱导的脂肪肝模型可以很好地模拟临床NAFLD患者的病理生理改变,为探究NAFLD发生发展的机制提供了良好的实验模型。2.NAFLD在肝脂肪变性的同时也会伴随着肠道的炎症和损伤,随着病情的加重,NAFLD小鼠的结肠损伤进一步加重。3.NAFLD小鼠的结肠和肝脏真菌模式识别受体的表达存在紊乱,且大多数模式识别受体在肠道表现为下调。
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