【摘 要】
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目的:自闭症谱系障碍（Autism Spectrum Disorder,ASD）是一类以沟通、社会互动缺陷和局限、重复、刻板的行为模式为主要特征的神经发育障碍性疾病。ASD临床表型异质性大,根据头围大小分类,有小头围（Microcephaly）、大头围、正常头围3个亚型。病因也相对复杂,但风险主要来自遗传因素。本研究拟探讨小头围ASD患儿的临床和遗传学特点,提高对该亚型ASD患儿临床表型和基因型的
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目的:自闭症谱系障碍（Autism Spectrum Disorder,ASD）是一类以沟通、社会互动缺陷和局限、重复、刻板的行为模式为主要特征的神经发育障碍性疾病。ASD临床表型异质性大,根据头围大小分类,有小头围（Microcephaly）、大头围、正常头围3个亚型。病因也相对复杂,但风险主要来自遗传因素。本研究拟探讨小头围ASD患儿的临床和遗传学特点,提高对该亚型ASD患儿临床表型和基因型的认识。对象与方法:以2014年12月至2020年5月期间中山大学附属第三医院儿童发育行为中心确诊的11例小头围ASD患儿为研究对象,采用小样本临床横断面研究,整理、分析和描述临床资料。所有患儿进行拷贝数变异变异（Copy number variation,CNV）检测,其中1位应用多重连接依赖性探针扩增（Multiples ligation-dependent probe amplification,MLPA）技术,另10位应用Cyto Scan HD细胞遗传学芯片。CNV检测阴性的6位患儿,进一步通过高通量测序（High-throughput sequencing）查找可能的遗传学病因,并通过Sanger测序验证患儿及父母的阳性发现。结果:1)小头围ASD患儿均存在不同程度的社交障碍和认知落后;63.6%（7/11）的患儿曾有胎儿期或围生期异常;50%（5/10）的患儿合并其它器官缺陷;30%（3/10）的患儿存在运动发育落后;45.5%（5/11）的患儿有体重低下;27.3%（3/11）的患儿有生长迟缓;44.4%（4/9）的患儿脑电图提示非特异性异常,未见尖波或棘波;30%（3/10）的患儿头颅MRI提示异常,分别表现为髓鞘化异常,神经上皮源性囊肿和胼胝体发育不良、透明隔腔增宽;另有个别患儿存在听力异常（9.1%,1/11）或抽动障碍9.1%（1/11）。针对患儿的社交障碍、认知和语言落后,开展个性化教育和训练后,大部分患儿的能力均能提高。2)6位（54.5%,6/11）患儿检出可疑致病性或致病性遗传学改变。可疑致病性改变为:arr[hg19]11q13.3-13.4（69,415,725-71,873,220）×1,arr[hg19]1p34.2-34.3（40,058,392-42,787,899）×1,a r r[h g 1 9]2 q 2 3.1（1 4 8,9 3 2,5 7 0-1 4 8,9 5 4,7 7 8）×1和F O X G 1基因错义突变c.692A>C（p.His231Pro）,均未见文献报道。致病性改变为16p13.3微缺失和DYRK1A基因无义突变c.763C>T（p.Arg255*）。另有1位患儿检出arr[hg19]6q24.3（146,315,688-146,377,678）×1,为意义未明的CNV。结论:1)小头围ASD存在明显的临床和遗传学异质性。2)小头围ASD患者基因组CNV和特定基因新发变异检出率高达54.5%,说明遗传学检测具有必要性。3)本研究发现三种新的基因组CNV改变和一种新的FOXG1基因错义突变,扩展和丰富了小头围ASD的遗传学病因谱。
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