【摘 要】
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目的:1.建立血液中水合氯醛、三氯乙醇的气相色谱-串联质谱（GC-MS/MS）检测方法和三氯乙酸的高效液相色谱-串联质谱（HPLC-MS/MS）检测方法;2.建立水合氯醛及其两种代谢物（三氯乙醇和三氯乙酸）在家兔体内的代谢动力学模型,研究其代谢动力学规律,建立代谢动力学方程及参数;3.研究水合氯醛及其代谢物与用药时间之间的关系,建立水合氯醛用药时间的推断方法。方法:1.样品前处理1.1水合氯醛取待
【基金项目】
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国家重点研发计划项目（2017YFC0803504,2018YFC0807403）； 国家自然科学基金（82072116）；
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目的:1.建立血液中水合氯醛、三氯乙醇的气相色谱-串联质谱（GC-MS/MS）检测方法和三氯乙酸的高效液相色谱-串联质谱（HPLC-MS/MS）检测方法;2.建立水合氯醛及其两种代谢物（三氯乙醇和三氯乙酸）在家兔体内的代谢动力学模型,研究其代谢动力学规律,建立代谢动力学方程及参数;3.研究水合氯醛及其代谢物与用药时间之间的关系,建立水合氯醛用药时间的推断方法。方法:1.样品前处理1.1水合氯醛取待测血液1mL,加入3mL乙酸乙酯液液萃取,涡旋震荡30s;4000r/min离心10min,取上清液氮气流吹干,100（?）L正己烷定容,经0.22（?）m有机滤膜过滤,1（?）L进样。1.2三氯乙醇取待测血液1mL,加入3mL乙酸乙酯液液萃取,涡旋震荡30s;4000r/min离心10min,取上清液氮气流吹干,100（?）L甲醇定容,经0.22（?）m有机滤膜过滤,1（?）L进样。1.3三氯乙酸取待测血液50（?）L,加入200（?）L乙腈,涡旋震荡30s。7000r/min离心10min,取上清液氮气流吹干,400（?）L甲醇定容,经0.22（?）m有机滤膜过滤后进样,2（?）L进样。2.药物代谢动力学模型6只体重为2.0±0.2kg雄性家兔,适应性喂养一周后,禁食12小时,正常饮水,于次日清晨灌肠给药10%水合氯醛,给药剂量按96mg/kg（成人常用给药量15mL10%水合氯醛经体表面积法计算后的剂量）计算成相应体积。分别在给药后2min、5min、10min、15min、30min、1h、2h、3h、4h、5h、8h、12h、24h经耳缘静脉取血2.2mL,保存于-80℃冰箱待检。3.数据处理方法DAS3.2.8药代动力学软件进行代谢动力学分析,SPSS20.0统计学软件对数据进行统计学分析。结果:1.建立了水合氯醛及其代谢物的检测方法。水合氯醛及其代谢物的线性范围分别是100ng/mL～15（?）g/mL、500ng/mL～20（?）g/mL和500ng/mL～15（?）g/mL,线性关系良好,R2均大于0.998,最低检出限分别为15ng/mL、130ng/mL和30ng/mL,最低定量限分别为50ng/mL、500ng/mL和100ng/mL;日内精密度分别在2.26%～7.31%、3.09%～7.23%和2.79%～5.37%;日间精密度分别在4.14%～7.03%、2.18%～4.43%和2.75%～4.96%;提取回收率分别为92.72%～106.3%、94.22%～103.7%和89.05%～104.5%。对一例水合氯醛相关案件进行检测,心血中水合氯醛浓度为411.34ng/mL,三氯乙醇浓度为9.49（?）g/mL,三氯乙酸浓度为8.32（?）g/mL。2.水合氯醛原体在血液中的药物代谢动力学符合一级吸收一室模型,三氯乙醇在血液中的药物代谢动力学符合一级吸收二室模型,三氯乙酸在血液中的药物代谢动力学符合一级吸收一室模型,消除半衰期分别为0.073h、9.846h、61.093h。3.三氯乙醇/三氯乙酸浓度比和给药时间的相关性最好。反推结果表明,采用三氯乙醇/三氯乙酸浓度比推算给药时间大部分推算值和实际给药时间的误差小于20%结论:1.本研究建立了水合氯醛及其代谢物的前处理方法和GC-MS、HPLC-MS方法。方法学验证结果表明,本方法提取回收率、准确性和精密度均良好,可为水合氯醛中毒案件的检验提供依据。2.本研究建立了水合氯醛在家兔体内的药物代谢动力学模型,拟合了水合氯醛、三氯乙醇、三氯乙酸的药物动力学方程及参数。水合氯醛原体在血液中的药物代谢动力学符合一级吸收一室模型,三氯乙醇在血液中的药物代谢动力学符合一级吸收二室模型,三氯乙酸在血液中的药物代谢动力学符合一级吸收一室模型。3.本研究初步建立了水合氯醛给药时间推断的方法。结果显示,三氯乙醇/三氯乙酸浓度比和给药时间的相关性最好。
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