【摘 要】
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聚合物胶束作为药物载体,在提高药物溶解度和生物利用度方面应用广阔。然而,如何维持胶束在体内的结构稳定和控制释放药物是重要挑战。本论文合成了刺激响应聚合物可逆交联胶束,并探究了其稳定性、载药性能以及在不同环境下的药物释放。最后,通过耗散粒子动力学（DPD）方法研究不同拓扑结构的可逆交联胶束的结构-性能关系。基于人体肿瘤组织的弱酸性和高氧化还原电势的特性,合成了pH/H2O2/还原三重刺激响应的两亲性
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聚合物胶束作为药物载体,在提高药物溶解度和生物利用度方面应用广阔。然而,如何维持胶束在体内的结构稳定和控制释放药物是重要挑战。本论文合成了刺激响应聚合物可逆交联胶束,并探究了其稳定性、载药性能以及在不同环境下的药物释放。最后,通过耗散粒子动力学（DPD）方法研究不同拓扑结构的可逆交联胶束的结构-性能关系。基于人体肿瘤组织的弱酸性和高氧化还原电势的特性,合成了pH/H2O2/还原三重刺激响应的两亲性嵌段共聚物（甲基丙烯酸二甲基氨基乙基酯-co-苯硼酸）-b-聚乳酸-二硫键-聚乳酸-b-（聚甲基丙烯酸二甲基氨基乙基酯-co-苯硼酸）[（PBA-co-PDMAEMA）-b-PLA-SS-PLA-b-（PDMAEMA-co-PBA）]。该聚合物在水中自组装形成具有核-壳结构的胶束可用于阿霉素（DOX）的负载。为了增强胶束稳定性和避免血液循环中胶束遭受稀释解体发生突释,利用亲水支链上的苯硼酸（PBA）基团与交联剂聚乙烯醇（PVA）反应形成硼酸酯动态化学键,构造可逆交联胶束。结果表明,非交联胶束稀释后出现聚集但可逆交联胶束稀释后仍能保持稳定状态。在pH 7.4时,交联胶束药物累积释放量为24.56%（108 h）,模拟正常环境和肿瘤细胞微环境下交联载药胶束的连续累积释放量为77.11%。当载药交联胶束浓度为12.5μg/m L时,Hep G2和Caco-2细胞存活率均低于20%,说明载药交联胶束能有效抑制肿瘤细胞增值。采用DPD模拟方法研究聚合物（PBA-co-PDMAEMA）-b-PLA-SS-PLA-b-（PDMAEMA-co-PBA）交联胶束结构对自组装和药物释放行为的影响,从计算机模拟的介观层面探讨结构-性能关系。建立可逆交联胶束的粗粒化模型后,编写可被MS软件识别的Perl语言脚本用于模拟交联胶束,根据交联结构在不同条件下的形成-断裂过程,探讨交联过程对胶束自组装行为和药物负载及释放等方面的影响。结果表明,聚合物（PBA-co-PDMAEMA）-b-PLA-SS-PLA-b-（PDMAEMA-co-PBA）胶束存在弯曲和拉伸两种分布形态,交联后胶束内核密度明显增大（183.28>128.79）。当药物与聚合物的比例增加到15:30时,交联后胶束的载药能力下降。可逆交联结构对于不同模拟条件下的智能响应性能,赋予了胶束不同环境下药物可控释放性能。以交联胶束为研究对象,在DPD粗粒化模拟交联胶束的介观模型基础上,探究嵌段比例、拓扑结构、交联度等因素对交联胶束结构的影响,进而分析总结出各因素对交联胶束自组装行为及药物负载的影响规律。进一步利用可逆交联结构中动态化学键形成-断裂的动力学方程,建立普适性交联度数学模型,系统的探讨聚合物的浓度和自组装的pH环境对交联度的影响。通过计算机模拟及动力学模型的结果对实验进行优化,有望在很大程度上缩短实验周期,降低实验成本,同时在介观尺度发现实验手段所观测不到的现象和规律,这对于载药交联胶束作为药物递释体系的研究有着很好的理论价值和意义。
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