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胃癌（Gastric cancer,GC）是一种常见的消化道恶性肿瘤,其发病率和致死率在所有恶性肿瘤中均排名前列,严重威胁人类健康。GC在我国呈现高发病率、高死亡率、低五年生存率的特点,尤以我国西北地区高发,给我国带来严重的公共卫生负担。GC的发生涉及遗传因素和环境因素的共同作用。单核苷酸多态性（Single nucleotide polymorphism,SNP）是人类可遗传变异中最常见的一种,是在基因组水平上由于单个核苷酸变异所引起的DNA序列的多态性。研究表明,SNP与GC的发生、发展相关。长链非编码RNA（Long non-coding RNA,lncRNA）是一种全长超过200个核苷酸的非蛋白质编码RNA,参与多种重要的生物学过程。基因组关联研究发现lncRNA上普遍存在SNP,可通过各种途径影响lncRNA表达水平并参与疾病的发生发展。已有研究证实lncRNA上的许多SNP与肿瘤的易感性、侵袭转移和预后密切相关,可作为肿瘤的生物标志物。本研究通过大量文献检索以及课题组前期研究基础,结合NCBI的db SNP数据库,选择与GC发生发展可能相关的母系表达基因3（Materally expressed gene 3,MEG3）、HOXA远端转录本（HOXA transcript at the distal tip,HOTTIP）、H19和LAMC2-1:1,并且在中国汉族人群中选择次要等位基因频率（Minor allele frequency,MAF）>20%的候选SNPs开展研究,具体包括MEG3 rs7158663、rs10132552,HOTTIP rs1859168、rs17427960、rs2067087,H19 rs2107425、rs2839698和LAMC2-1:1 rs2147578共8个SNPs,分析其与中国高发区人群GC发病风险的相关性。采用病例-对照研究,运用Taq Man-MGB探针荧光PCR法对候选SNPs进行基因分型,使用c2检验描述候选SNPs在病例和对照中的分布,采用非条件Logistic回归模型分析候选SNPs与GC发病风险和临床进展的关系。进一步结合研究对象的一般人口统计学资料、饮食习惯以及肿瘤家族史等信息进行遗传-环境因素综合风险评分分析,采用单因素logistic回归分析与GC相关的环境危险因素,将与GC相关的遗传和环境因素纳入多因素logistic回归分析,以logistic回归计算得到的每个变量的回归系数作为权重,对研究对象的遗传-环境因素综合风险评分（Risk Score,RS）进行计算。描述RS在病例和对照组中的分布,分析RS四分位数分组与GC发病风险的相关性。采用受试者工作特征曲线（Receiver operating characteristic curve,ROC）的曲线下面积（Area under curve,AUC）和决策曲线对RS的风险评估能力进行评价,同时使用列线图可视化呈现个体GC发病风险得分。通过不同方法评估遗传-环境因素综合RS预测GC发病风险的能力,为中国GC高发区人群GC发病风险预测提供参考。本研究共收集474名GC病例和543名健康对照的外周血样本及相关资料。其中病例组男性266例,女性208例,平均年龄58.00±6.98岁;对照组男性283例,女性260例,平均年龄57.41±5.49岁。关于候选SNPs与GC发病风险和临床进展的关系以及遗传-环境综合风险评分结果具体如下:1.LncRNA MEG3 SNPs与胃癌发病风险和临床进展的关系共显性模型中,MEG3 rs7158663 GA基因型携带者与GG基因型相比,GC发病风险增加41.7%(ORadj=1.417,95%CI:1.056～1.901,Padj=0.020),AA基因型携带者与GG基因型相比,GC发病风险增加86.4%(ORadj=1.864,95%CI:1.162～2.992,Padj=0.010);显性模型中,GA+AA型携带者与GG型相比,GC发病风险增加50.1%(ORadj=1.501,95%CI:1.139～1.979,Padj=0.004);隐性模型中,AA型与GG+GA型相比,GC发病风险增加59.9%(ORadj=1.599,95%CI:1.015～2.517,Padj=0.043);等位基因G和A在病例组中频率分别是66.2%和33.8%,在对照组中分别是72.1%和27.9%,两等位基因的分布具有显著性差异(Padj=0.002)。未发现MEG3 rs7158663携带A等位基因的基因型与GC临床进展之间具有显著相关性(Padj>0.05)。未发现rs10132552与GC发病风险和临床进展之间的关联(Padj>0.05)。2.LncRNA HOTTIP SNPs与胃癌发病风险和临床进展的关系病例组中HOTTIP rs1859168 CC型占30.0%,AC型占52.7%,AA型占17.3%,在对照组中分别占32.6%,49.7%和17.7%,c2检验结果表明差异无统计学意义（P>0.05）;病例组中rs17427960 AA型占29.3%,AC型占53.4%,CC型占17.3%,在对照组中分别占32.0%,49.0%和19.0%,差异无统计学意义（P>0.05）;病例组中rs2067087 CC型占32.5%,CG型占47.3%,GG型占20.3%,在对照组中分别占32.2%,48.1%和19.7%,差异无统计学意义（P>0.05）。研究结果未发现HOTTIP rs1859168、rs17427960和rs2067087与GC发病风险和临床进展之间具有相关性(Padj>0.05)。3.LncRNA H19 SNPs与胃癌发病风险和临床进展的关系病例组中H19 rs2107425 CC型占30.2%,CT型占54.4%,TT型占15.4%,在对照组中分别占36.3%,47.9%和15.8%,c2检验结果表明差异无统计学意义（P>0.05）;病例组中rs2839698 CC型占50.2%,CT型占43.0%,TT型占6.8%,在对照组中分别占47.0%,44.0%和9.0%,结果显示差异无统计学意义（P>0.05）。研究结果未发现H19 rs2107425和rs2839698与GC发病风险及临床进展具有相关性(Padj>0.05)。4.LncRNA LAMC2-1:1 SNP与胃癌发病风险和临床进展的关系病例组中LAMC2-1:1 rs2147578 GG型占32.5%,CG型占47.5%,CC型占20.0%,在对照组中分别占29.7%,51.9%和18.4%,c2检验结果表明差异无统计学意义（P>0.05）。研究结果未发现LAMC2-1:1 rs2147578与GC发病风险和临床进展之间具有相关性(Padj>0.05)。5.遗传—环境因素综合风险评分与胃癌发病风险的关系单因素logistic回归分析显示,饮酒、饮茶、吃腌制食品与GC发病有关联（P<0.05）。将与GC相关的遗传和环境因素纳入多因素logistic回归分析,根据回归系数计算得出RS。病例组平均RS为1.49±0.77,对照组为0.47±1.27,RS在病例和对照中的分布差异有统计学意义（P<0.05）。四分位数分组结果显示,RS得分越高,GC发病风险越大。与RS<Q25组相比,Q25<RS<Q50组GC发病风险为3.870（OR=3.870,95%CI:2.566～5.837,P<0.001）,Q50<RS<Q75组GC发病风险为8.352（OR=8.352,95%CI:5.514～12.651,P<0.001）,RS>=Q75组GC发病风险为8.127（OR=8.127,95%CI:5.370～12.300,P<0.001）。ROC曲线分析显示,综合遗传—环境因素计算出的RS的AUC为0.745,高于单独环境因素或单独遗传因素的AUC。决策曲线也表明与单独遗传因素或单独环境因素相比,综合遗传—环境因素的RS所增加的诊断效益最多。列线图显示总分高于180分的个体的GC易感性显著增高,且经校正曲线评估具有较好的预测效果。综上所述,MEG3 rs7158663与中国高发区人群GC的发病风险有关,且综合遗传因素MEG3 rs7158663和环境因素饮酒、饮茶、吃腌制食品所构建的RS具有很好的预测GC发病风险的能力,研究可为中国GC高危人群的筛选以及GC的预防提供参考。