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随着全球预期寿命的增加,老龄化和与衰老相关的疾病成为全球社会的重大问题。研究衰老过程的生物学机制有助于制定有效的干预措施,以预防和治疗与衰老相关的疾病。表观遗传改变被认为是衰老的标志之一。组蛋白甲基化修饰是一种可以调控衰老的表观遗传改变,它与衰老之间的关系错综复杂。在秀丽隐杆线虫中,MET-2、SET-6和SET-25参与H3K9甲基化,然而它们在线虫的衰老过程中发挥着不同的作用。MET-2对秀丽隐杆线虫H3K9进行单甲基化和二甲基化修饰。敲除MET-2促进衰老,缩短线虫寿命。SET-6被认为是H3K9me2/3甲基转移酶。虽然SET-6的敲除不会显著延长秀丽隐杆线虫的寿命,但可能有利于健康衰老。SET-25是H3K9me3甲基转移酶。SET-25的敲除不能显著改变线虫的寿命和衰老过程。干扰胰岛素/胰岛素样生长因子1信号通路已被证明可以广泛地调节长寿和健康。DAF-2是秀丽隐杆线虫胰岛素/胰岛素样生长因子1受体的同源蛋白。抑制DAF-2可以使成年线虫的寿命延长一倍。这种寿命延长依赖于转录因子DAF-16。DAF-16是人类FOXO在线虫中的直系同源蛋白。抑制DAF-2可以激活DAF-16,促进DAF-16进入细胞核,从而调控抗应激、解毒和代谢相关的下游基因。论文发现了一类与H3K9甲基化修饰相关的set基因（包括met-2、set-6、set-19、set-20、set-21、set-32和set-33）的缺失可以延长daf-2突变体线虫的寿命,并增强其抗压力应激能力。这些set基因与daf-2双突变的突变体线虫不仅展示了长达野生型线虫三倍的平均寿命——其中最长寿的线虫可以活到100天,而且它们对氧化应激和热激的耐受能力也显著增强。此外,尽管这些set基因具有不同的表达模式,但它们似乎在同一途径中发挥作用。daf-2和set基因双突变协同诱导的寿命延长依赖转录因子DAF-16的存在。研究显示,DAF-16的缺失能够完全抑制daf-2;set-21诱导的寿命延长。set-21突变还能促进DAF-16进入细胞核并上调DAF-16的Ⅰ类基因（一类在daf-2突变体中能被DAF-16激活的基因）。mRNA深度测序分析显示,相比于对照组daf-2突变体,在长寿的daf-2;set-19、daf-2;set-21、以及daf-2,set-32双突变体中,DAF-16的Ⅰ类基因的mRNA水平升高。在这些基因中,tts-1、F35E8.7、ins-35、nhr-62、sod-3、asm-2和Y39G8B.7是daf-2;set-21双突变体延长寿命所必需的。其中,tts-1是一种核糖体相关的长链非编码RNA,在daf-2突变背景下敲除tts-1能够增加核糖体水平并缩短线虫寿命。INS-35是一种类胰岛素肽,并可能通过作用于DAF-2来调控线粒体未折叠蛋白反应（UPRmt）NHR-62是一种具有DNA结合活性的核激素受体,它是饮食限制诱导线虫长寿所必需的。SOD-3是一种超氧化物歧化酶,参与清除超氧化物自由基,它也是isp-1突变体线虫延长寿命所必需的。ASM-2是人类鞘磷脂磷酸二酯酶1（SMPD1）的同源基因,参与神经酰胺生物合成过程和鞘磷脂分解代谢过程。F35E8.7和Y39G8B.7均被预测编码具有ShK结构域或ShKT结构域的蛋白质。论文检测了线虫体内组蛋白甲基化修饰水平,发现这些限制长寿的SET蛋白都参与H3K9me1/2修饰。此外,DAF-2虽然协同这些SET蛋白调控寿命,但是DAF-2本身不影响线虫体内H3K9me1/2的总体水平。组蛋白甲基转移酶G9a,又被称为常染色质组蛋白赖氨酸甲基转移酶2（EHMT2）,是SET-6在人类中的同源物,介导H3K9二甲基化。通过使用不同浓度的G9a的抑制剂A-366处理daf-2突变体线虫,论文发现在合适的浓度下,A-366不仅能够降低daf-2线虫体内H3K9me2水平,还能够延长其寿命并增加线虫的抗热激和氧化应激的能力。综上所述,论文鉴定了一组可能编码H3K9me1/2甲基转移酶的基因,它们突变后与daf-2突变协同延长秀丽隐杆线虫的寿命。这种协同的寿命延长依赖于转录因子DAF-16,并且这类限制长寿的SET蛋白调控DAF-16的Ⅰ类基因。此外,论文发现,通过G9a抑制剂A-366降低秀丽隐杆线虫体内H3K9me2修饰水平,可以延长daf-2突变体线虫寿命和增强其对氧化应激和热激的抵抗能力。因此,研究DAF-2缺陷和H3K9me1/2修饰水平下降协同诱导的长寿将有助于更好地理解衰老的分子机制,并将其应用于延缓衰老及治疗衰老相关疾病。