线粒体作为细胞的能量工厂,同时在细胞分化、信息传递等方面扮演着重要角色。在癌细胞中,线粒体的重编程使其通过糖酵解的方式进行能量供应,有利于癌细胞对外界刺激做出应激表达,适应恶劣的环境。因此,针对线粒体的纳米探针能够更好地发挥其生物医学方面作用。然而,目前的线粒体靶向的探针仍缺乏简单有效的设计。另一方面,配体的连接往往是实现线粒体靶向必不可少的步骤,这无疑增加了探针设计合成过程中的困难,而无配体情况下靶向线粒体的策略仍缺乏相关理解。为了解决上述问题,我们针对线粒体设计了行之有效的纳米探针,高效地破坏线粒体功能,并从改变癌细胞抗性的角度提高治疗效果,最终通过对靶向线粒体的机制的研究,实现了基于本征性质靶向线粒体的目的。主要内容分为三个部分:1.针对之前的纳米探针破坏线粒体功能手段单一的问题,我们基于线粒体在维持细胞氧化还原平衡中的地位,以及对钙离子浓度敏感的特点,设计了羟基磷灰石（Hap）负载的奥沙拉秦（Olsa）纳米药物递送系统,能够协同增强对肿瘤细胞杀伤效果。从Hap中释放出的Ca2+能够在细胞内引起Ca2+超载反应,导致线粒体膜电位降低以及膜通透性孔的改变,引发线粒体功能障碍。Olsa能够被分解生成5-氨基水杨酸,进而有效地降低细胞中活性氧水平,破坏氧化还原平衡。最终通过两种方式的结合,有效地诱导细胞凋亡。2.针对癌细胞中耐药性以及耐热性的治疗抗性问题,我们设计了基于金纳米锥（AuBPs）的线粒体靶向药物（TPP-DCA）递送纳米探针（AuBPs@TD）。其中线粒体靶向分子三苯基膦（TPP）作为导航系统,确保AuBPs@TD从内吞体逃逸出来,并进入线粒体中。二氯乙酸（DCA）能够抑制线粒体的糖酵解过程,从而减少细胞能量供应,降低热休克蛋白的表达,使得细胞对AuBPs的光热效果更为敏感。另一方面,细胞中过热的氛围抑制耐药性蛋白（P-gp）的表达,促使DCA能在细胞中得以保留。与此同时,DCA能够提高细胞内过氧化氢（H2O2）水平,结合AuBPs的类过氧化物酶特征,产生过量的活性氧,进一步增强对细胞的杀伤效果。该设计理念为提高细胞敏感度,以达到理想的治疗效果提供了一种新的思路。3.针对线粒体靶向基团的连接在材料的设计合成中所带来的麻烦,我们从改造材料本征性质的角度出发,在不使用配体的情况下实现线粒体靶向。铁掺杂的硫化铋基纳米材料（FeBS-PVP）,由于在油胺中合成,表面带有氨基基团,因而在溶液中呈现正电荷状态。我们对该探针进行了细胞内示踪,确定了“亲脂性”和“表面正电荷”是实现线粒体靶向的关键因素:首先,亲脂性的表面活性剂确保了材料能够穿过细胞膜;表面丰富的氨基通过“质子海绵效应”使得材料能够从溶酶体中成功地逃逸出来,并分散于细胞质中;最后,由于线粒体膜具有负的膜电位特点,FeBS-PVP通过静电作用更多地进入线粒体中。此外,硫化铋由于窄的带隙,导致光生电子和空穴对寿命较短,发生快速复合,从而无法进行光催化过程。而铁的掺杂能够扩大硫化铋的带隙,获得长寿命的光生电子空穴对,从而具备通过光催化产生自由基的能力。结合硫化铋本身的光热效果,获得了集光热治疗、光动力治疗以及线粒体靶向多功能于一体化的纳米平台,提高了治疗效果,为基于破坏线粒体功能的纳米材料的设计开辟新的途径。