【摘 要】
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目的:表皮生长因子受体（epidergrowth factor receptor,EGFR）基因是非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）的常见驱动基因之一。一代和二代EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor,TKI）表现出其显著疗效,但治疗一段时间后不可避免出现获得性耐药。研究发现,获得性EGFR T790M突变是EG
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目的:表皮生长因子受体（epidergrowth factor receptor,EGFR）基因是非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）的常见驱动基因之一。一代和二代EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor,TKI）表现出其显著疗效,但治疗一段时间后不可避免出现获得性耐药。研究发现,获得性EGFR T790M突变是EGFR-TKI耐药常见机制之一。第三代EGFR-TKI对晚期T790M阳性NSCLC有显著疗效。因此,有必要检测EGFR-TKI耐药患者T790M突变状态。本研究旨在探讨一代和二代EGFR-TKI一线治疗耐药后的肺腺癌患者中的T790M突变率及不同临床特征与T790M突变频率的关系,尝试发现获得性T790M突变的高危临床因素,并比较T790M突变阳性患者和T790M突变阴性患者在预后上的差异。方法:收集2018年9月至2020年12月于皖南医学院第一附属医院呼吸与危重症科就诊,病理确诊为肺腺癌,TNM分期IIIB/IV期,一线使用一代和二代EGFR-TKI治疗后出现病情进展,并再次进行EGFR基因检测病例220例,其中61例（27.8%）为T790M突变阳性,159例（72.2%）为T790M阴性。选取61例T790M阳性病例中,临床资料相对完整的42例作为试验组,并选取159例T790M阴性病例中的50例作为对照组。记录入组患者的临床及病理资料,包括性别、年龄、吸烟史、临床分期、ECOG评分、初始EGFR突变亚型、脑转移情况、TKI的治疗持续时间、EGFR-TKI种类和初始EGFR-TKI疗效。结合入组患者随访资料,采用Kaplan-Meier生存曲线分析T790M突变与患者预后的关系。结果:92例入组患者中男性36例（39.1%）,女性56例（60.9%）。80例（87.0%）患者接受一代EGFR-TKI治疗,其中吉非替尼43例（46.7%）,厄洛替尼26例（28.3%）,埃克替尼11例（12.0%）,12例（13.0%）接受二代EGFR-TKI阿法替尼治疗。对于初始EGFR突变亚型状况,92例入组患者中50例（54.3%）为19外显子缺失突变（19del）,33例（35.9%）为21外显子L858R点突变（21L858R）,9例（9.8%）为混合突变（2例19del+21L858R,3例21L858R+S768I,4例21L858R+20-INS）。50例初始19del突变患者中30例（60.0%）出现T790M突变,33例21L858R突变患者中11例（33.3%）出现T790M突变,9例混合突变患者中1例（11.1%）出现T790M突变,初始19del突变患者T790M突变阳性率明显高于21L858R及混合突变患者（P=0.005）,差异具有统计学意义。初始EGFR-TKI治疗时间<12个月34例（36.9%）,T790M突变率为29.4%（10/34）,初始EGFR-TKI治疗时间为12～24个月54例（58.7%）,T790M突变率为57.4%（31/54）,初始EGFR-TKI治疗时间为大于24个月4例（4.4%）,T790M突变率为25.0%（1/4）（P=0.026）,T790M突变与初始EGFR-TKI治疗时间大于12个月之间差异有统计学意义。T790M突变与性别、年龄、吸烟史、临床分期、ECOG评分、脑转移、初始TKI疗效、EGFR-TKI种类之间差异均无统计学意义（P>0.05）。在预后方面,T790M突变阳性组患者中位PFS为12.1个月,T790M突变阴性组中位PFS为9.0个月。获得性T790M突变阳性患者的PFS（P<0.001）长于T790M突变阴性患者,差异具有统计学意义。结论:一线接受一代和二代EGFR-TKI治疗耐药的肺腺癌患者出现获得性T790M突变与初始突变19外显子缺失突变（19del）和初始TKI治疗时间大于12个月相关,临床特征性别、年龄、吸烟史、临床分期、ECOG评分、脑转移、初始TKI疗效、EGFR-TKI种类均与T790M突变无显著相关性。一线接受一代和二代EGFR-TKI治疗耐药的肺腺癌出现获得性T790M突变的患者的PFS有获益,获得性T790M突变患者可能会有长期生存获益。
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