临床试验中同时考虑病人换组和病人脱落的统计分析——针对生存数据

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在一种新的治疗方案被研发出来之后,通常使用随机对照临床实验(randomized controlled trials, RCTs)来对新方案和原有治疗方案进行比较研究,从而确定新方案的治疗效果是否优于原方案。但在实际的临床实验中会出现部分病人对原治疗方案不敏感导致病情恶化,或者出现了严重的副作用,那么基于人道的考虑,实验管理者通常允许病人由一种治疗方案转换到另外一种治疗方案,这种情况被称为病人换组(treatment switching)。此外,有些病人在试验过程中会放弃原有治疗方案和新治疗方案,也就是出现了病人退出的情况,这部分因为不同原因退出实验的病人在文中统称为病人脱落(patient dropout)。
  在同时考虑病人换组和病人脱落的情况下,本文通过数值模拟比较了三种不同的数据处理方法:第一种是将脱落病人的数据彻底剔除,视为无效数据;第二种是保留病人脱落之前的数据,不考虑退出之后的情况;第三种方法是在可能的情况下,尽量收集脱落病人实际的死亡时间,并判断其是否截尾等情况,将病人脱落视为类似病人换组的情况并加入到数据分析过程中,这样可以最大程度保存病人在试验中的信息。
  本文在两种框架下对三种数据处理方法的参数估计效果进行了比较。一种是参数框架,根据病人生存时间的特点,假设病人的生存时间服从韦伯分布,模拟病人生存时间,然后根据病人的实际情况将病人者分成六组:控制组、控制组至实验组、控制组至丢失组、实验组、实验组至控制组和实验组至丢失组,然后通过理论推导得到模型中各参数(包括衡量试验方案疗效的参数)的极大似然估计,再和实际参数比较,据此判断参数模型下三种处理方法给出的参数估计量的精确程度;另一种是非参数框架,在病人生存时间的分布无法确定的前提下,使用非参数办法,也就是结合KM生存分析法和Log-rank检验对新方案的疗效参数进行估计,并比较三种处理方法的优劣程度。
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