肥胖、糖尿病、甲状腺功能亢进（甲亢）都是常见的内分泌代谢性疾病,这些疾病的发生都受到基因和环境的共同作用。肥胖和糖尿病与脂肪组织特定基因的表达密切相关,而甲亢是一种多基因疾病,遗传因素在其发病过程中起非常重要的作用。我们从两方面研究单个基因对内分泌代谢性疾病的贡献:一是研究脂肪组织中单个基因对肥胖和糖尿病的调控;二是从遗传学角度探索单个基因与环境相互作用对甲亢发生的影响。脂肪因子Mimecan在肥胖和糖尿病的作用及机制研究:脂肪组织是一种重要的内分泌器官,能够分泌多种因子参与调控肥胖和胰岛素抵抗。研究发现Mimecan在脂肪组织高表达,并且能够分泌入血。Mimecan在血清中的含量受饥饿调控,且在高脂诱导的小鼠附睾脂肪组织中表达增加。无论小鼠是自由进食还是在处于饥饿状态下,腹腔及脑室注射原核表达的Mimecan-MBP蛋白都能够显著抑制动物食欲,而蛋白灭活后抑食作用消失,且提前加入Mimecan多抗能够中和其抑制食欲的作用,这些实验均证实了Mimecan抑制食欲的特异性。此外,研究发现Mimecan抑制食欲的作用不依赖经典的leptin受体途径、melanocortin途径,而是通过促进下丘脑胶质细胞炎症因子IL-6,IL-1β的表达发挥作用。此外,Mimecan加剧db/db鼠胰岛素抵抗。当Mimecan敲除后,无论正常饮食还是高脂饮食,小鼠的胰岛素敏感性均得到改善。同时Mimecan促进胰岛素靶器官肝脏,脂肪,肌肉组织炎症因子的表达,主要是IL-6和SOCS3。因Mimecan在肌肉组织中的促炎作用最显著,后续在体外C2C12肌肉细胞中研究Mimecan的作用机制。肌肉细胞过表达Mimecan或加入外源性蛋白都能减弱胰岛素信号传递,且激活IKK/NF-κB途径,促进炎症因子IL-6,SOCS3,Ccl2的表达。提前加入多种炎症通路阻断剂后,只有IKK/NF-κB的阻断剂BMS能够逆转Mimecan对IL-6,SOCS3,Ccl2的上调作用。已有研究证实肌肉组织炎症因子IL-6,SOCS3,Ccl2介导胰岛素抵抗的发生,因此我们推测在肌肉组织中,Mimecan可能通过上调IL-6,SOCS3促进胰岛素抵抗。甲亢是一种自身免疫性多基因疾病,遗传因素对疾病的贡献率约为79%,它的遗传模式不遵循简单的孟德尔遗传定律,不是由单个基因变异导致。遗传因素与环境因素相互作用促进甲亢的发生,但是如何相互作用却不得而知。甲亢在女性中高发,X染色体上可能存在甲亢的致病易感基因。我们实验室利用全基因组关联分析（GWAS）,发现Xq21.1区段一个连锁不平衡区段内有272个单核苷酸多态性在中国汉族人群中和甲亢发生密切相关（P<0.0001）,其中与甲亢的相关性最强的SNP位点为rs5912838（P=4.15×10-8）,在4600例甲亢病人和4683例正常对照中进行验证,结果发现rs3827440与甲亢相关性最强（P=1.00×10-16）,经前向逻辑回归和两点逻辑回归发现rs3827440和rs1736645（P=6.19×10-13）是Xq21.1区段内甲亢发生的独立致病位点。数量性状分析（eQTL）发现rs1736645与正常人外周血单个核细胞ITM2A的基因表达相关,携带易感基因型（risk allele）的个体ITM2A表达明显低于携带A基因型的个体,并且在甲亢病人中IMT2A基因表达明显低于健康志愿者。因此IMT2A基因可能是Xq21.1区段内甲亢的致病易感基因。结合单核细胞eQTL数据库,正常情况下或LPS,INF-γ刺激条件下,ITM2A基因的表达受63个eSNP位点调控。细菌和病毒感染被认为是甲亢发生的可能诱因,LPS、INF-γ分别模拟细菌和病毒感染诱发的甲亢。将63个eSNP位点与GWAS数据合并分析,结果发现有8个SNP位点GWAS阶段P<0.0001,即这些位点既和环境刺激的单核细胞ITM2A基因表达相关,又和甲亢的发生相关。这8个SNP位点包括我们验证发现的甲亢独立致病位点,rs3827440和rs17511107,rs1751107是和rs1736645高度连锁的SNP位点。ITM2A已报道与免疫调控相关,其介导的免疫反应与甲亢病患中的免疫功能紊乱类似,说明ITM2A可能通过免疫调节介导甲亢的发生。因此我们认为细菌和病毒感染,可能通过遗传因素rs3827440,rs1751107调控ITM2A基因的表达,影响免疫功能,进而影响甲亢的发生,即ITM2A介导环境和遗传相互作用调控甲亢的发生。内分泌代谢性疾病的发生受多个基因和环境因素调控,在脂肪组织中,单个基因Mimecan具有抑制食欲,促进胰岛素抵抗的作用。而在多基因病甲亢的发病机制研究中,ITM2A介导环境和遗传共同作用促进甲亢的发生。