【摘 要】
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糖尿病是以高血糖为特征的代谢性疾病,其中95%以上为2型糖尿病。噻唑烷二酮(TZD)类药物是目前上市的唯一高度有效的治疗2型糖尿病的胰岛素增敏剂,但是由于严重的副作用使其临
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糖尿病是以高血糖为特征的代谢性疾病,其中95%以上为2型糖尿病。噻唑烷二酮(TZD)类药物是目前上市的唯一高度有效的治疗2型糖尿病的胰岛素增敏剂,但是由于严重的副作用使其临床使用受到限制。随着对PPARγ靶点研究的深入,近来报道了新的降糖机制:TZD类药物的胰岛素增敏作用是基于其对Cdk5介导的PPARγSer273的磷酸化的抑制,起因于其对PPARγ的结合活性;而TZD类药物的副作用是起因于其对PPARγ的激动活性。所以,以PPARγ为靶标,通过对PPARγ部分激动剂进行结构改造去除其激动活性,获得只有结合活性的新型PPARγ非激动配体,从而研发只有胰岛素增敏作用而无TZD类药物副作用的治疗2型糖尿病新药。本文以PPARγ为靶点,基于已报道的PPARγ部分激动剂INT131与PPARγ蛋白的结合模式,以这个小分子的结构作为模板,利用计算机辅助设计和生物电子等排原理,对INT131分子进行结构改造,设计并合成了3类磺酰胺类化合物。本文共合成新目标化合物24个,均经过~1H NMR和LC-MS确定结构。通过对合成的目标化合物进行PPARγ激活活性和结合活性的初筛发现:大部分化合物均有较强的PPARγ结合活性和较弱的激活活性,其中,化合物ZY-17的结合活性相对接近INT131,但激动活性(1.41%)接近消失,明显优于INT131(15.18%)。ZY-17可以作为先导化合物进一步优化。另外,该论文的实验数据及构效关系分析可为以后的研究提供依据。
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