美国FDA于2009年5月19日批准了日本大冢制药公司(Otsuka Pharm)开发的新药—托伐普坦片(Tolvaptan Tablets,商品名:Samsca),用于治疗由充血性心衰、肝硬化以及抗利尿激素分泌不足综合征所导致的高容性或等容性低钠血症。本品是继06年在日本上市的莫扎伐普坦(Mozavaptan)之后,又一个获准上市的治疗低钠血症的口服型精氨酸加压素V2受体拮抗剂。随着Samsca的获准,医生治疗低钠血症又多了一种新的选择。本文对托伐普坦的合成路线和工艺进行了优化。改进后的托伐普坦合成路线为：以5-氯-2-硝基苯甲酸为原料,经酯化、硝基还原、磺酰化保护氨基、N-烷基化,再经Dieckmann缩合成环、脱羧、脱保护反应生成中间体7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1-苯并氮杂卓(Ⅱ),纯度98.5%(HPLC),收率为43.3%；以2-甲基-4-硝基苯甲酸为原料,经硝基还原反应,与邻甲基苯甲酰氯经N-酰基化、再通过羧基酰氯化反应,得到中间体2-甲基-4-(N-邻甲基苯甲酰基)苯甲酰氯(Ⅲ),纯度99.0%(HPLC),收率为65.6%；中间体Ⅱ和Ⅲ经N-酰基化得到7-氯-5-氧代-1-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基酸)苯甲酰]-2,3,4,5-四氢-1-苯并氮杂卓,再经NaBH4还原反应得到Tolvaptan (Ⅰ),纯度98.5%,收率52.8%；反应的总收率为22.9%(以5-氯2-硝基苯甲酸计)。此合成方法反应条件温和,实验操作简便,与文献比较收率有所提高(文献收率为16.0%)。本合成方法以薄层色谱(TLC)跟踪反应进程,以高效液相色谱(HPLC)确定产物纯度,合成的托伐普坦结构由核磁共振氢谱、红外光谱和高分辨质谱确认。