背景:肥胖症已成为严重影响全球公共卫生的社会经济问题,阐明肥胖发生的调控机制、发现新的疾病预测因子意义重大。近年来,白色脂肪棕色化已成为防治肥胖症的新手段和研究热点。随着研究逐步深入,部分FGF家族成员、微小RNA（microRNAs,miRNAs）与肥胖发生、胰岛素抵抗的关系备受瞩目。研究表明,FGF21具有促进白色脂肪棕色化的作用;重组FGF1蛋白具有与天然FGF1分子类似的降低血糖的药理学作用,并规避了促增殖副作用,是潜在的胰岛素增敏剂。miRNAs可用作疾病筛查的非侵入性生物学标志物,关于循环miRNAs与肥胖发生之间的相关性亟需更多人群研究证据。目的:本研究第一部分侧重于肥胖发生的分子机制研究,系统性筛查FGF家族成员在脂肪细胞分化,尤其是白色脂肪棕色化过程中的生理学及药理学作用。第二部分侧重于发现与肥胖症临床特征密切相关的新因子,系统性筛查肥胖症患者循环miRNAs的表达谱,明确中国青年人群循环miRNAs与肥胖发生及胰岛素敏感性的相关性。方法:利用正常体重和肥胖症手术患者皮下、内脏脂肪组织,分离正常体重、肥胖小鼠模型及棕色化小鼠模型的腹股沟、附睾旁脂肪组织,利用实时定量PCR方法检测全部FGF家族成员转录水平变化。在小鼠原代白色前体脂肪细胞诱导为米色脂肪细胞过程中,全程予以重组FGF蛋白刺激,并检测脂肪分化标志性基因的表达改变。用过表达Fgf9的腺病毒及Fgf9 shRNA干扰慢病毒感染原代白色前体脂肪细胞,随后按棕色脂肪细胞诱导分化方案,检测其对脂肪分化相关基因表达水平、细胞耗氧量的影响,用蛋白免疫印迹法检测p38 MAPK信号通路的改变;进行油红O染色,观察对脂滴形成的影响。用Microarray全谱筛选策略检测肥胖症患者血清中表达量改变的miRNAs。选取miR-122在230名中国青年人群中进一步验证其血清学改变。抽提所有受试者空腹血清中的总mRNA,经miR-122特异性引物逆转录后,利用实时定量PCR检测miR-122的相对水平。分析miR-122与人体测量学指标、胰岛素抵抗、血糖、血脂、肝酶水平等代谢性指标之间的相关性。结果:FGF1、FGF2均自脂肪细胞分化早期发挥重要的调控作用:FGF1双相调节脂肪细胞分化;FGF2剂量依赖性抑制脂肪细胞分化。肥胖状态下,Fgf9 mRNA在人和小鼠的皮下脂肪组织中表达量均显著增加,而棕色化小鼠模型白色脂肪组织中,Fgf9表达量也相应地下降。重组FGF9蛋白刺激和过表达Fgf9的腺病毒感染均抑制原代白色前体脂肪细胞向米色脂肪细胞分化,敲低Fgf9的慢病毒感染促进原代白色前体脂肪细胞分化为米色脂肪细胞。在分子水平,FGF9抑制p38 MAPK信号通路。在体研究表明,在室温及冷冻刺激条件下,与野生型小鼠相比,Fgf9S99N基因突变敲入小鼠杂合子代谢表型未出现明显改变。单纯性肥胖症患者血清中共有34个miRNAs的表达量显著改变。与Microarray结果一致,验证人群血清miR-122水平显著高于正常体重对照组。Pearson相关性分析显示,循环miR-122水平与BMI、HOMA-IR、谷丙转氨酶（alanine aminotransferase,ALT）、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇等代谢指标均显著正相关。多元逐步回归分析发现,循环miR-122水平与血清ALT水平独立相关。本研究首次报道,校正混杂因素后,miR-122水平升高仍是HOMA-IR增加的独立危险因素。结论:FGF9可能通过p38 MAPK信号通路抑制小鼠原代白色前体脂肪细胞向米色脂肪细胞分化,这提示FGF9可能是一个全新的肥胖症干预靶点。单纯肥胖症患者血清miR-122水平显著高于正常体重人群,且血清miR-122上调是胰岛素抵抗的独立危险因素,这提示miR-122可用作预测肥胖症及胰岛素抵抗相关代谢性疾病的血清学指标。这两部分研究结果为肥胖症的发生及临床预测提供了全新的证据。