【摘 要】
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目的：探究microRNAs在黄曲霉毒素B1(Aflatoxin B1,AFB1)致肝癌早期过程中的功能作用.方法：1.以剂量0.2mg·Kg-1(LD50的1/20)的AFB1对F344雄性大鼠进行腹腔注射,隔天染毒,连
【机 构】
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中山大学公共卫生学院 广州510080
【出 处】
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中国毒理学会生化与分子毒理专业委员会学术会议暨环境内分泌干扰物的毒理学研究新技术新方法研讨会
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目的：探究microRNAs在黄曲霉毒素B1(Aflatoxin B1,AFB1)致肝癌早期过程中的功能作用.方法：1.以剂量0.2mg·Kg-1(LD50的1/20)的AFB1对F344雄性大鼠进行腹腔注射,隔天染毒,连续染毒4周.染毒结束后,检测大鼠体重,肝功能指标及肝脏内代谢酶的表达情况,,并利用高效液相色谱法检测大鼠血液和肝脏中AFB1的含量；2.提取大鼠肝脏的总RNA进行小RNA测序,筛选出差异表达的microRNAs；3.利用实时荧光定量PCR验证AFB1染毒的大鼠肝脏组织差异表达miRNAs,并通过体外大鼠肝细胞模型研究了miRNA在AFB1诱导细胞损伤中的作用和意义.结果：1.与对照组相比较,AFB1处理组大鼠血清和肝脏样品中可检出AFB1,但体重无显著改变,转氨酶和碱性磷酸酶略微增加,而肝脏中的代谢酶CYP3A2、CYP1A2、CYP2C 11、GSTA3表达水平较对照组则显著升高；2.小RNA测序发现miR-34a-5p,miR-200b-3p,miR-429和miR-542-3p等miRNAs在AFB1处理组与对照组之间表达差异具有统计学意义,进一步的验证发现AFB1处理后miR-34a-5p和miR-200b-3p的表达水平差异最为显著,分别是对照组的61.07倍,2.38倍；3.体外染毒实验发现AFB1染毒导致大鼠肝细胞的生长周期变缓,遗传损伤增加,细胞内DNA损伤修复相关基因p53表达增加,并诱导miR-34a-5p前体及miR-34a-5p的表达升高,同时miR-34a-5p相关预测靶基因CDK6、E2F3、Cyclin D1、CDC25A的表达下降；siRNA技术沉默p53的表达后,AFB1染毒则无法有效的上调miR-34a-5p的表达.结论：1.短期低剂量AFB1暴露能诱导肝脏内的microRNAs的表达谱发生变化,其中miR-34a-5p表达升高最为显著；2.miR-34a-5p的表达升高是由AFB 1诱导肝细胞DNA损伤,继而激活p53信号通路所介导的；3.miR-34a-5p能通过调控细胞周期相关蛋白(如CDK6、E2F3、Cyclin D1、CDC25A)的表达使细胞停留在静止期,以便其对受损DNA进行修复或诱导受损严重细胞发生凋亡.
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