目的:通过构建脂肪组织特异性过表达PNPLA7蛋白转基因小鼠作为研究模型,探究PNPLA7蛋白在白色脂肪组织(WAT)和棕色脂肪组织(BAT)中的功能,并揭示了其在脂肪细胞分化,脂质代谢过程中的作用。方法:利用p1253-ap2-PNPLA7质粒,构建脂肪组织特异性过表达PNPLA7基因的aP2-PNPLA7Tg小鼠。通过亚细胞器分离、实时定量荧光PCR、Western Blot、代谢笼、葡萄糖和胰岛素敏感性实验以及石蜡和冰冻切片,从亚细胞器定位、mRNA、蛋白表达、组织形态学以及机体全身代谢水平,观察分析aP2-PNPLA7g小鼠在脂肪细胞分化、脂质合成、脂肪酸氧化和免疫炎性反应方面的表型。结果:小鼠PNPLA7蛋白定位于内质网上,其在WAT和BAT等胰岛素靶向组织中表达。在正常饮食条件下aP2-PNPLA7Tg小鼠与野生小鼠相比,转基因小鼠体脂含量降低,但胰岛素敏感性并不改变;同时其基础能量代谢增加、产热能力增强;在WAT中脂肪细胞数降低,较大脂肪细胞的数目显著减少,并且脂肪酸的合成受到抑制,尤其显著下调了 TAG合成过程中关键基因的表达。利用高脂饮食喂养小鼠,aP2-PNPLA7Tg小鼠不能抵抗高脂饮食诱导的肥胖,其BAT中脂肪酸氧化功能受损,并在WAT中有明显的炎症反应,因此使得机体对胰岛素敏感性降低及糖代谢的能力受损,并最终引发肝脏脂肪肝形成。结论:(1)在普通饮食喂养时,PNPLA7蛋白在脂肪组织中高表达会导致脂肪细胞分化障碍、脂肪酸合成受阻,并增强BAT氧化及产热的功能,同时有效降低体脂率,但是并不影响胰岛素敏感性。(2)由于PNPLA7蛋白在脂肪组织高表达抑制了脂肪细胞分化,导致在高脂饮食喂食时,脂肪细胞储存脂肪的能力降低,同时导致了 BAT中脂肪酸氧化速率异常,并且在WAT产生慢性炎症反应导致脂肪因子分泌失衡,使得机体脂质代谢紊乱,降低了机体对胰岛素敏感性,最终引发非酒精性脂肪肝病的形成。我们的研究结果可以为NAFLD和代谢综合征的药物研发提供新的靶点。