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背景雷公藤(Tripterygium wilfordii Hook.f.),又称黄藤、黄腊藤、菜虫药、红药、水莽草等,是多年生藤本植物,来自雷公藤属的天竺葵科,广泛分布于中国西南部。雷公藤药名首次出现在《滇南》中,其性味归经功效记载为味苦,性寒,有大毒,归心经、肝经,可祛风祛邪湿、活血通经、消肿止痛、消灭寄生虫等。在临床上,雷公藤可治疗类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、肾病综合征、器官移植后免疫排斥等多种免疫和炎症相关疾病,甚至近几年来发现雷公藤具有良好的抗肿瘤疗效,包括白血病、胰腺癌等等。基于其丰富的生物活性,突出的临床治疗效果,雷公藤在最近几十年里被世界广泛接受。然而,雷公藤制剂在治疗剂量与毒性剂量之间的差距很小,很容易造成毒副反应,许多实验和临床研究证实雷公藤制剂具有明确的肝脏、肾脏、脾脏、胃肠道或其他器官的多系统毒性,其毒性风险以及其狭窄的治疗窗口,严重限制了雷公藤制剂的临床应用。在中医用药中,经常将多种药物联合使用,配成组方以相须,相使,相畏,相恶,相反,相杀,适应复杂的病情变化,扩大治疗范围,这种用药形式就是中药配伍。近几年来,基于中医基础理论,运用中药配伍制约雷公藤制剂毒性的研究逐渐成为热点,但是最终结果及相关机制尚不明确。目的为了更好的证实中药配伍在减轻雷公藤制剂肝毒性的作用,以及探究中药配伍减轻雷公藤制剂肝毒性的可能机制。方法1.系统检索中国知网数据库(CNKI)、万方数据库(Wanfang Data)、中国中医药期刊文献数据库(TCM Online)、PubMed数据库,筛选关于中药配伍减轻雷公藤制剂肝毒性的大鼠实验研究,提取干预前后肝损伤指标ALT、AST水平变化,用Stata软件进行网状Meta统计分析。2.建立NIH小鼠肝损伤模型,分为空白对照组、雷公藤甲素(Triptolide,TP)模型组、TP+高剂量地黄组(TP+HRG组)、TP+低剂量地黄组(TP+LRG组)、单纯高剂量地黄组(HRG组),分别给予蒸馏水、TP、TP+高剂量地黄水提物配伍、TP+低剂量地黄水提物配伍、单纯地黄水提物连续灌胃28天,取血后处死小鼠,检测小鼠血清内ALT、AST、ALP水平,取肝脏组织切片进行HE染色,免疫组化检测肝脏内Nrf2、NQO1表达,Elisa检测肝组织匀浆内SOD、MDA、GSH-px表达,Western Blot检测肝组织匀浆内总 Nrf2、核 Nrf2 及胞浆Nrf2 表达,Realtime PCR 检测 Nrf2mRNA、NQO1mRNA 水平。结果1.系统评价共纳入23篇实验研究进行综合分析,直接Meta分析结果显示中药复方配伍可减轻雷公藤制剂造成的大鼠肝损伤血清指标ALT(SMD=-1.67,95%CI-1.83,-1.51)、AST(SMD=-1.51,95%-1.66,-1.36),对单味中药配伍的研究进行间接网状Meta分析,结果表明单味中药减毒效果排序为:地黄>白芍>甘草>三七>菟丝子>黄芪>青风藤>僵蚕>无干预对照。2.动物实验表明,与对照组比较,TP模型组病理示肝组织出现肝索紊乱和大面积的水样变性,部分炎性细胞浸润,血清ALT、AST水平明显升高(P<0.05),肝内抗氧化指标MDA水平明显升高(P<0.05),SOD、GSH-px水平降低(P<0.05),Nrf2表达减少(P<0.05),总 Nrf2、核Nrf2、NQO1 表达水平明显降低(P<0.05),NQO1mRNA相对表达量明显降低(P<0.05)。与TP模型组比较,TP+HRG组、TP+LRG组均显著降低血清ALT、AST水平(P<0.05),降低肝组织匀浆内MDA(P<0.05),增加SOD、GSH-px 水平(P<0.05)和 Nrf2 表达(P<0.05),其中 TP+HRG 组增加总 Nrf2、浆 Nrf2、NQO1 表达(P<0.05),增加 Nrf2、NQO1mRNA 水平(P<0.05),TP+LRG 组增加核Nrf2表达(P<0.05),余未示统计学差异(P>0.05)。结论1.中药配伍可减轻雷公藤制剂造成的大鼠肝损伤,且以地黄效果最佳。2.地黄水提物可以减轻雷公藤甲素诱导的肝脏损伤,降低肝脏氧化应激水平,其机制可能通过增强启动Nrf2,从而增加下游抗氧化NQO1的表达有关。