目的:阿尔茨海默症（Alzheimer’s disease,AD）是老年痴呆症中最常见的疾病之一,其主要临床表现为进行性记忆丧失以及严重的认知功能障碍。目前,AD确切的致病机理尚不清楚。当前的研究表明,AD的发生发展涉及不同的病理因素。该疾病的主要病理特征包括大脑海马区和皮质区域中胆碱能神经递质功能障碍、β淀粉样蛋白（β-amyloid protein,Aβ）异常聚集、tau蛋白堆积、氧化应激、生物金属离子失调、以及神经炎症等。因此,针对多因素开发多靶点抗AD药物受到了很广泛的关注。吴茱萸次碱（Rutaecarpine,Ru）是中药芸香科植物吴茱萸的主要成分之一,具有多种药理作用。基于吴茱萸次碱的结构特点,本研究将具有抗Bu Ch E活性的药效团磺酰胺基连接在其3位进行结构改造,以获得一系列磺酰胺基取代的Ru衍生物,并对合成的衍生物进行多靶点抗AD活性评价。方法:根据经典的Bergman方法合成吴茱萸次碱母体结构的基础上,对其进行修饰改造,引入侧链基团。在浓硫酸溶液中,加入硝酸钾溶解,冰浴搅拌,对起始原料靛红酸酐3位引入硝基。在无水吡啶溶液中,通过三氟乙酸酐法进行缩合,在酸性条件下环化。使用80%水合肼和10%钯碳对硝基进行还原,在氢氧化钾乙醇溶液中去除三氟甲基等反应步骤得到关键中间体3-氨基吴茱萸次碱。最后,在无水吡啶中回流,将一系列苯磺酰氯和噻唑磺酰氯片段取代3位氨基氢以形成磺酰胺基。反应产生系列苯磺酰氨基取代或噻唑磺酰胺取代的Ru衍生物。通过使用Ellman测定法评估两个系列化合物的体外ACh E和Bu Ch E抑制活性,从而初步筛选获得抑制活性较好的化合物。通过酶动力学实验和分子对接模拟探究化合物与Bu Ch E的结合模式,以及分子动力学模拟研究化合物与酶形成的复合体的结构稳定性。进一步,通过多靶点测试,包括抑制Aβ聚集、抗炎、抗氧化、与生物金属离子螯合、神经细胞保护能力等来研究化合物抗AD的生物活性。结果:本研究通过在吴茱萸次碱3位引入磺酰胺基芳香侧链,成功设计合成了一系列吴茱萸次碱衍生物,并通过多靶点测试进行了衍生物抗AD生物活性研究。结果表明,大多数合成的化合物对Bu Ch E具有较好的抑制活性,化合物6n对Bu Ch E显示出最强的抑制活性(IC₅₀=3.60±0.34μM)。Lineweaver-Burk图和分子对接模拟表明化合物6n通过外周阴离子位点（PAS）和催化位点（CAS）结合抑制Bu Ch E的活性。分子动力学模拟结果表明,化合物6n与Bu Ch E之间具有较强的亲和力。此外,化合物6n可有效减少H₂O₂诱导的细胞内ROS积累,该结果表明化合物6n可以用作新型抗氧化剂。另外,化合物6n表现出良好的类药性,可以选择性地与生物金属离子Cu²⁺螯合。并且化合物6n可以抑制Aβ的聚集,从而有效地防止斑块的产生。化合物6n还对H₂O₂和Aβ诱导的PC12和SH-SY5Y细胞毒性表现出保护作用。结论:以上实验结果表明化合物6n作为用于治疗AD的MTDL具有很大的开发潜力。本研究也为以3-磺酰胺取代的Ru为母核结构开发抗AD药物提供研究基础。