抑郁症是一种严重危害患者健康的身心疾病,其不仅导致患者抑郁情绪和各种躯体症状,还会导致患者全面认知功能下降,无法适应正常的社会和日常生活活动。严重的抑郁症患者还会出现自杀想法和行为,据统计,约有15%的抑郁症患者因自杀而导致死亡。抑郁症不仅严重困扰着患者的工作和生活,也给其家庭和社会带来沉重的精神和经济负担。抑郁症具有发病率高、复发率高、病程迁延、自杀率高及致残率高的特点。据相关研究显示,抑郁症已经影响到全球20%的人群[1],约15%的抑郁症患者会有自杀的想法和行为。据世界卫生组织预测,到2020年抑郁症将逐渐发展为疾病负担排名的第二大病病,成为严重危害大众健康的重大公共卫生问题[2]。研究发现,抑郁症患者社会和生活适应能力的下降,自我不良感觉明显,即使在抑郁情绪症状缓解后,仍自我评价较差,回归社会受阻,其原因除了抑郁情绪和躯体症状外,更重要的原因在于抑郁症患者各方面认知功能的广泛受损,特别是学习记忆障碍,是抑郁患者自身评价差、不能回归社会活动的主要方面。许多研究迹象表明,这种学习记忆能力下降可能独立于抑郁情绪,即使在情绪及躯体症状完全改善后,也不能完全恢复,这也是导致抑郁症复发率风险增高的重要原因之一。近年来,抑郁症学习记忆障碍的研究逐渐受到国内外学者的重视,但其具体的发生发展生物机制仍不明确。抑郁症患者可伴有不同类型的学习记忆功能障碍,受到抑郁症类型、病程、病情、发作次数、年龄等因素的影响,其生物学比较复杂,研究发现其与丘脑-垂体-肾上腺轴等内分泌激素、谷氨酸、5-羟色胺等神经递质,cAMP-PKA-CREB、ERK等信号通路,神经营养因子等相关。抑郁情绪反应和学习记忆过程以不同的一些脑区相关,但二者又存在共用脑区,且脑区环路间相互影响。抑郁症学习记忆障碍患者异常脑区主要与内侧颞叶系统,包括海马、杏仁核等,前额叶,间脑等密切相关。另外,事件相关电位研究也显示,抑郁症学习记忆障碍患者存在P300、N400等电位异常。可见,抑郁症学习记忆障碍机制是多方面、多层次的功能异常。抑郁症在中医辨证多属于“郁证”范畴,临床流行病学研究显示肝郁气滞证、肝郁脾虚证、肝郁肾虚证是抑郁症最常见几种证型,这几种证型之间存在病机联系,抑郁症初期多见肝郁气滞,日久木乘脾土,多件肝郁脾虚,由脾及肾或年老体衰,又可见肾虚肝郁,当然也有肝郁化火、心脾两虚等证型,多由前几种病机演化而成。中医学对不同的认知功能归属于不同的脏腑,与脏腑的生理作用密切相关,从文献中发现学习记忆的病机多为“思”、“意”范畴,与脾脏联系密切,学习记忆在中医多责之于脾脏,脾虚则气血生化乏源,脑无所养,或脾虚则津液不布,痰湿内生,上扰脑窍,神机失用,致脾不藏意,学习记忆受损,故抑郁症学习记忆障碍等认知功能受损多责之于肝脾。可见,肝郁和脾湿是抑郁症疾病发展的关键病机之一,也是抑郁症学习记忆障碍的核心病机。目前,肝郁脾虚脾虚动物模型研究的建立目前多采用慢性束缚应激等慢性应激的方法,对于肝郁脾虚证候的研究也主要采用这种动物模型为对象。认为肝郁脾虚抑郁症机制与神经-内分泌-免疫网络失调、脑电生理功能紊乱、脑肠轴失常、分子信号通路异常等有关。临床一些研究显示抑郁症学习记忆障碍患者主要症状表现为情绪抑郁、多愁善虑、纳差、倦怠乏力、记忆力下降、注意力下降、舌淡红或淡白、脉细或弦细等,分析症状与肝脾相关较多。但对于抑郁症肝郁脾虚的临床研究尚缺乏大样本的,随机双盲的,多中心的临床研究证据。临床研究:目的:探讨抑郁症伴有认知障碍患者的中医病性证候要素特征。方法:筛选符合标准的抑郁症患者180例,根据MoCA总分数分组,比较伴MCI抑郁组(MoCA<26)和不伴有MCI抑郁症组(MoCA≥ 26)的中医证候要素特征。结果:180例抑郁症证候要素排在前4位的是气虚(97.22%)、精亏(91.67%)、气滞(87.78%)、血虚(80.0%);95例伴有MCI抑郁症患者证候要素排在前4位的是气虚(95.79%)、精亏(91.58%)、气滞(88.42%)、血虚(83.16%);组间证候要素比较结果显示,伴有MCI抑郁症的患者较不伴有MCI的抑郁症患者,其痰湿证候要素更显著,有统计学差异(P<0.05),而不伴有MCI的抑郁症患者在火热病机上较伴有MCI抑郁症患者更显著(P<0.05)。结论:伴有认知障碍的抑郁症患者证候要素以气虚、精亏、气滞、血虚为主,并且抑郁症认知功能障碍病机与痰湿程度成正比,而痰湿与脾脏的生理功能、病理演变密切相关。可以推测,痰湿可能是抑郁症的认知障碍的中医核心病机之一,肝郁脾湿可能是抑郁症认知功能障碍的基本病机概括。目前,抗抑郁药广泛应用于临床,也有部分研究提示其有一定的改善学习记忆能力、执行功能等认知障碍的作用,但是临床应用中不尽如人意。对于抑郁症患者的治疗,逐渐从传统的单纯抗抑郁治疗,发展成对抑郁症患者情绪、躯体症状、认知功能障碍的全面康复,以更好的控制病情、预防复发、并提高其社会和生活的适应力,使患者更早的回归社会和正常的生活。中医临床治疗肝郁脾湿抑郁症或动物实验中医干预手段多采用以经典方剂逍遥散为代表的一类方药加减,起到疏肝解郁、健脾益气、祛湿化痰的作用,取得较好疗效[3]。结合临床研究结果、导师临床经验方剂和上述中医文献对抑郁症学习记忆的认识,提示肝郁脾湿是抑郁症学习记忆障碍的主要病机,并化裁为醒脾解郁方,以郁金、西洋参、石菖蒲等组成。为了研究醒脾解郁法的作用机制,通过以方测证的方法探讨其是否具有改善慢性应激致抑郁大鼠的抑郁行为、学习记忆能力及相关分子信号通路的作用。基础研究:目的:基于临床研究的结论,初步探讨醒脾解郁法对抑郁大鼠抑郁、学习记忆、海马结构的影响及其分子机制。方法:将SD大鼠随机分为6组:正常对照组、模型对照组、醒脾解郁方(XPJY)高、中、低剂量组、舍曲林组。采用21d慢性不可预见性温和应激造成大鼠抑郁模型,采用干预给药的方式,即造模第1天至第21天给药,以糖水偏好试验和旷场试验评价大鼠抑郁行为,以Morris水迷宫评价抑郁大鼠学习记忆能力,以放射免疫、western blod和RT-PCR比较cAMP-PKA-CREB-BDNF通路表达。结果:21天建立模型后后,与正常组比较,模型组糖水偏好显著下降以及矿场试验跑动路程等明显增加,水迷宫大鼠逃避潜伏期明显增加,海马cAMP-PKA-CREB-BDNF的个靶点表达水平均明显降低;与模型组比较,中药高剂量组能显著改善模型大鼠抑郁、学习记忆能力、逆转大鼠海马结构以及恢复cAMP-PKA-CREB-BDNF各靶点的表达水平。结论:抑郁大鼠模型模型建立成功,且模型组大鼠存在空间学习记忆能力显著下降;醒脾解郁方可以显著改善抑郁大鼠抑郁行为,且与舍曲林效果相当,其作用机制可能是对cAMP-PKA-CREB-BDNF通路的调节;在改善大鼠空间学习记忆行为方面,醒脾解郁方则显示出较舍曲林更强的趋势,然而,在提高cAMP-PKA-CREB-BDNF通路各靶点蛋白和基因的表达上,醒脾解郁方中药与舍曲林作用相当,可以推测还存在其它的对学习记忆的影响机制,需要进一步的研究探讨。