【摘 要】
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目的:乳腺癌是女性群体中最常见的恶性肿瘤之一,在全球范围内其发病和致死率均名列前茅。PARP抑制剂Niraparib是针对DNA损伤修复缺失而开发的新型肿瘤治疗药物,其对含BRCA1/2突变的肿瘤细胞的抑制效果明显。近年来研究表明,PARP抑制剂对不具有BRCA突变的癌症类型同样具有疗效。但长期采用PARP抑制剂进行癌症治疗会导致耐药性的产生。因此,以PARP抑制剂与其他药物联合使用以增强其抗癌效
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目的:乳腺癌是女性群体中最常见的恶性肿瘤之一,在全球范围内其发病和致死率均名列前茅。PARP抑制剂Niraparib是针对DNA损伤修复缺失而开发的新型肿瘤治疗药物,其对含BRCA1/2突变的肿瘤细胞的抑制效果明显。近年来研究表明,PARP抑制剂对不具有BRCA突变的癌症类型同样具有疗效。但长期采用PARP抑制剂进行癌症治疗会导致耐药性的产生。因此,以PARP抑制剂与其他药物联合使用以增强其抗癌效果将成为一种具有临床意义的治疗方式。细胞生长及周期与癌症的发生发展密切相关。BRD4作为解读DNA表观遗传密码的蛋白,通过调控细胞生长及周期相关的基因的转录表达从而影响细胞的生存状态。研究表明,BRD4抑制剂可通过影响DNA转录增强子从而下调其下游与DNA损伤修复相关蛋白的表达量,进而阻碍细胞的DNA损伤修复功能,达到抑制肿瘤生长的目的。因此BRD4抑制和PARP抑制可以针对肿瘤细胞形成合成致死协同效应[1]。Toll样受体是连接机体固有免疫和适应性免疫的桥梁,针对TLR7受体的小分子激动剂能显著激活机体免疫从而发挥抗肿瘤作用。在本课题中,我们实验室自主合成了同时具有TLR7激活与BRD4抑制的双功能化合物SZU-119,与PARP抑制剂Niraparib联合进行抗肿瘤效果的评估。我们期许在双靶向协同治疗乳腺癌的同时,能通过激活免疫系统产生免疫记忆而增强药物抗击肿瘤的效果,并消除PARP抑制剂的耐药性。本课题通过体内外实验,系统性地评价了新型化合物SZU-119的免疫活性和抗肿瘤活性,同时为创新药物开发与应用提供了一条新思路。方法:（1）新型双靶向BRD4抑制剂SZU-119的化学合成及纯化。（2）用HEK-BlueTMM hTLR7报告细胞系验证SZU-119的TLR7激动作用。（3）ELISA法检测SZU-119的体外免疫激活效果。（4）CCK8法检测SZU-119对4T1细胞的生长抑制效果。（5）流式检测SZU-119及SZU-119联用Niraparib对4T1细胞的促凋亡效果。（6）流式检测SZU-119及SZU-119联用Niraparib对4T1细胞周期的影响。（7）Western Blot检测SZU-119对4T1细胞蛋白表达的影响。（8）建立小鼠乳腺癌移植瘤模型,验证SZU-119及SZU-119联用Niraparib的抗肿瘤效果。（9）流式细胞术分析SZU-119及SZU-119联用Niraparib对T细胞水平的影响。结果:（1）SZU-119是一种结合了TLR7激动作用及BRD4抑制作用的双靶向小分子化合物,在体外能刺激免疫细胞分泌相关免疫因子同时具有BRD4抑制剂的癌细胞抑制效果。（2）SZU-119与Niraparib联用在体内外均具有良好的肿瘤抑制效果,该联用组合发挥了比单独用药更好的疗效。结论:新型双靶向小分子化合物SZU-119是有效的TLR7激动剂及BRD4抑制剂,其单独使用在体内外均有良好的肿瘤抑制效果。该化合物与Niraparib联用后能进一步增强肿瘤生长抑制,并通过提高机体的免疫水平,发挥更好的治疗效果。本课题首次通过将具有免疫功能的靶向小分子化合物与易产生耐药性的靶向药物进行联合使用,验证了免疫靶向治疗肿瘤的有效性,为开发针对难治性三阴乳腺癌的免疫治疗方法及药物提供了新的思路。
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