【摘 要】
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背景:细胞周期依赖性激酶5（cycl in-dependent kinase 5,Cdk5）参与了多种神经细胞的生理过程,包括神经细胞存活、迁移、分化,轴突和神经突的生长等。p25蛋白是细胞周期依赖性激酶5激活因子p35的裂解产物之一。有许多研究发现p25表达量的增加与神经退行性疾病相关。p25能够结合并激活Cdk5,相比生理性的Cdk5/p35复合物,Cdk5/p25有更长的半衰期,导致Cdk5
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背景:细胞周期依赖性激酶5（cycl in-dependent kinase 5,Cdk5）参与了多种神经细胞的生理过程,包括神经细胞存活、迁移、分化,轴突和神经突的生长等。p25蛋白是细胞周期依赖性激酶5激活因子p35的裂解产物之一。有许多研究发现p25表达量的增加与神经退行性疾病相关。p25能够结合并激活Cdk5,相比生理性的Cdk5/p35复合物,Cdk5/p25有更长的半衰期,导致Cdk5的磷酸化活性增强,底物过度磷酸化,诱发神经炎症及细胞死亡。p25过表达的小鼠模型在短时间内即可出现神经损伤及行为学改变,使用Cdk5特异性抑制肽能够抑制p25的神经毒性作用。我们以前的研究发现腺相关病毒9（AAV9）介导的Cdk5特异性抑制肽（CIP）,对APP/PS1阿尔兹海默病小鼠具有神经保护作用,AAV9-CIP能够减少疾病鼠模型的神经细胞死亡,并改善小鼠的记忆等行为学表现。我们进一步使用p25过表达的模型小鼠作为研究对象,以确定AAV9-CIP在p25过表达小鼠中的神经保护作用。方法:通过tet0-CDK5R1/GFP单转基因杂合子小鼠和Camka-tTA单转基因杂合子小鼠,繁殖出四环素基因表达调控抑制系统调控的p25过表达小鼠模型,Tg（tet0-CDK5R1/GFP）/Tg（Camka-tTA）双转小鼠模型。小鼠出生8周后开始诱导p25表达,同时侧脑室注射腺相关病毒介导Cdk5特异性抑制肽（AAV9-CIP）在中枢神经系统表达。通过高架迷宫试验和Morris水迷宫试验评估小鼠的焦虑状态以及空间定位和记忆能力。使用尼氏染色,组织荧光,免疫组织荧光,免疫组织化学及蛋白免疫印迹方法,观察转基因小鼠及进行了侧脑室注射干预的转基因小鼠神经萎缩,神经元死亡,Tau蛋白磷酸化程度,神经炎症因子,细胞凋亡因子的变化。结果:1、p25过表达小鼠在诱导p25表达5周后单次侧脑室注射AAV9-CIP能够在小鼠海马区域表达,在一定程度上减少海马区域神经元的死亡,同时改善小鼠模型焦虑状态的变化,改善空间定位和记忆能力。减少Tau蛋白磷酸化以及炎症因子,细胞凋亡因子的水平。2、诱导p25表达16周后,AAV9-CIP在小鼠海马区域依然有表达,虽然其抑制Tau蛋白磷酸化和神经炎症的能力有限,但是依旧能够减少神经元的死亡,具有一定的保护作用。结论:通过单次侧脑室注射腺相关病毒介导Cdk5特异性抑制肽在中枢神经系统中表达,能够在一定程度上抑制p25过表达小鼠模型中p25的神经毒性,减少神经炎症,和神经细胞凋亡,并能改善小鼠的行为学表现,具有一定神经保护作用。使用腺相关病毒介导特异性抑制肽在中枢表达,可能是治疗神经退行性疾病的一种新的方法。
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