胰腺癌是人类中最具侵袭性的恶性肿瘤之一,在过去的二十年中,5年生存率仅为5%。胰腺导管腺癌（PDAC）是人类胰腺癌最常见的形式,占所有病例的95%以上,并且几乎所有PDAC患者都死于肿瘤细胞其他器官或脏器转移。KRAS基因和P53基因的突变被认为是PDAC的驱动事件和最常见的突变事件;然而,针对突变KRAS和P53基因的靶向处理也是具有挑战性的。因此,鉴别胰腺癌细胞中新的常见细胞脆弱性,并确定新的（创新的）基于机制的治疗目标和策略显得尤为迫切。许多研究表明PDAC的肿瘤发生需要高水平的自噬。内质网应激反应被认为是自噬发生的一个重要的刺激因素。在本课题中,我们试图寻找引起胰腺癌对氧化应激药物产生耐药的分子机制,并在此机制上创新治疗方法,为临床上胰腺癌的治疗提供更有效的策略。首先我们使用三氧化二砷,作为一种内质网应激反应同时也是氧化应激反应的诱导剂,来处理11株胰腺导管腺癌细胞株,结果发现它们对三氧化二砷的敏感性不尽相同。其中只有两株细胞系BXPC-3和MIAPACA2是对三氧化二砷高度敏感的。另外九株细胞对三氧化二砷表现出不同程度的耐药性。其中capan1和HUP-T4对三氧化二砷表现出中度敏感性。CFPac-1,SW1990,ASPC-1,QGP-1,PANC-1,HPAF-II,YAPC七株细胞对三氧化二砷具有高度不敏感性。通过生物芯片数据分析进一步发现,三氧化二砷处理敏感细胞BXPC-3和MIAPCA主要是通过诱导细胞发生自噬性细胞死亡来导致细胞死亡的。但是在耐药细胞中,细胞自噬相关的指标并未发生调变。进一步的生物信息学分析发现,在耐药细胞中,三氧化二砷的处理可以激活细胞内的NRF2信号通路,而NRF2通过直接结合于细胞内自噬相关基因的启动子区域而抑制其表达,从而抑制了细胞发生自噬性细胞死亡,使细胞发生耐药。在耐药细胞中敲低NRF2蛋白,再加入三氧化二砷处理,细胞耐药性便降低。细胞内质网应激反应相关的指标也会发生上调,同时细胞自噬相关的指标和核心调控基因集也发生了上调,可以引起细胞发生自噬性细胞死亡。接下来,我们试图寻找在耐药细胞中可以抑制NRF2信号通路激活的小分子药物,以期能与三氧化二砷产生联合用药效果。我们研究发现,BET brodomain蛋白的小分子抑制剂JQ1可以与三氧化二砷产生比较好的联用效果。在三氧化二砷耐药的细胞株中,JQ1主要通过增强三氧化二砷诱导的内质网应激反应介导细胞自噬来导致细胞死亡的。而且,JQ1可以抑制三氧化二砷诱导的NRF2信号通路的激活。综上,通过本课题的研究,我们发现了胰腺癌细胞对氧化应激药物耐药的分子机制,并且找到了能与氧化应激药物产生联合用药效果的小分子抑制剂,此结果将为临床上治疗胰腺癌提供新的治疗策略。