当今世界范围内结核病疫情依旧严峻。耐药性结核病持续威胁着人们的健康。针对结核分枝杆菌尤其是耐药性结核分枝杆菌的毒力研究将为药物开发与疫情控制提供重要的理论基础。结核分枝杆菌摄取铜具有重要的生理意义。然而,其摄取机制尚未得到阐明。ABC转运蛋白因其广泛参与物质跨膜转运而受到人们关注。其中Rv1273c-Rv1272c经多项研究证实与结核分枝杆菌毒力密切相关,而该转运蛋白的功能尚未得到揭示。前期研究中,我们在分枝杆菌模式菌株mc2155中鉴定到Rv1273c-Rv1272c的同源蛋白Ms5008-Ms5009。并成功构建了Ms5008-Ms5009的双敲除突变株。我们还观察到突变株体外生长对数期加快且平台期水平升高,且与铜相关。因此,第二章研究旨在进一步证明Rv1273c-Rv1272c与铜转运的关系,并探究铜摄取在分枝杆菌致病过程中发挥的作用。第二章研究中,EB富集实验与体外生长监测结果提示Rv1273c-Rv1272c与Ms5008-Ms5009均为内向型ABC转运蛋白,在分枝杆菌体外生长时发挥功能。胞内金属离子含量检测结果提示Ms5008-Ms5009与分枝杆菌铜摄取相关。转录谱比较结果表明铜调控核糖体编码基因与氧化磷酸化通路基因的表达。体外巨噬细胞感染模型结果显示铜摄取有助于分枝杆菌逃避巨噬细胞吞噬、增强其吞噬体内存活能力。研究发现实验室诱发的rpoB突变耐药菌株相伴产生菌株毒力减弱,而临床治疗产生的rpoB突变耐药菌株则具有与药物敏感株相同的毒力,并且rpoA或rpoC突变与rpoB突变往往相伴出现,但两者是否与菌株毒力恢复有关尚不清楚。因此,第三章研究旨在转录水平探究rpoA或rpoC突变是否具有补偿效应及其对利福平耐药结核分枝杆菌转录谱的影响。第三章研究中,我们募集并筛选了9株结核分枝杆菌临床菌株。利用RNA-Seq技术检测并比较有无利福平压力培养下转录谱差异,筛选出rpoC突变相关表达差异基因。结果显示,无利福平时,rpoC突变上调核糖体蛋白编码基因表达,影响必需基因的表达,纠正谷氨酸、精氨酸合成相关基因表达失衡。而利福平刺激后,rpoC突变恢复受利福平抑制的电子传递链复合体编码基因表达,维持必需基因表达稳定,纠正含硫氨基酸代谢相关基因表达失衡。