【摘 要】
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c-Mesenchymal-epithelial transition（c-Met）激酶是一种独特的具有多效性的蛋白质受体酪氨酸激酶（RTKs）。它在癌症进展、肿瘤发生和治疗耐药性的发展方面具有强大的作用。因此,c-Met是对各种癌症的治疗有前途的药物靶点。广义上,c-Met酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors,TKIs）可分为I型、II型和III型。由于,以c-
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c-Mesenchymal-epithelial transition（c-Met）激酶是一种独特的具有多效性的蛋白质受体酪氨酸激酶（RTKs）。它在癌症进展、肿瘤发生和治疗耐药性的发展方面具有强大的作用。因此,c-Met是对各种癌症的治疗有前途的药物靶点。广义上,c-Met酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors,TKIs）可分为I型、II型和III型。由于,以c-Met为靶点的小分子抑制剂中II型小分子抑制剂较I型抑制剂有着更好的选择性,同时由分子对接研究表明II型小分子抑制剂可以通过延伸到蛋白激酶的疏水口袋形成疏水作用,从而解决有相关突变引起的耐药性问题。所以本文主要研究靶点为c-Met激酶的II型小分子抑制剂。本文设计合成了一系列N-磺酰脒类衍生物并对其的c-Met抑制作用和细胞毒活性进行了评价。首先通过一种快速高效便捷的一锅煮反应,选用炔类、胺类、叠氮类化物作为原料合成得到目标小分子。并且在目标化合物中添加了磺酰基,它的作用是提高目标化合物对c-Met的选择性。随后,我们对c-Met激酶抑制活性和人肺癌细胞（A549）、人结直肠腺癌细胞（HT-29）、人胃癌细胞（SGC-7901）以及人三阴乳腺癌细胞（MDA-MB-231）的抗增殖活性进行了评价。活性结果表明,大多数目标化合物对c-Met和癌细胞均表现出中等到高效的抑制活性,其中目标化合物对HT-29、SGC-7901具有更好的抑制活性,具有一定的选择性。并且其中4个衍生物3c-f,3c-d,3c-e,3c-a对c-Met激酶表现出高效的活性。其中化合物3c-f(IC50=1.99 n M)显示出与foretinib(IC50=2.15 n M)相当的效力。代表了3c-f为本系列中很有潜力的先导分子。此外,分子对接模拟揭示了3c-d、3c-f对c-Met活性位点的结合模式。综上,这表明它可以作为一种新的先导分子,用于进一步发现选择性II型c-Met抑制剂。
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