【摘 要】
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c-Met（间充质上皮转换因子）属于HGF的受体,通常只有在成年人伤口愈合和组织再生的过程中才被激活,但是肿瘤细胞c-Met信号通路异常的激活,从而影响细胞增殖,分化,迁移,代谢。c-Met/HGF信号通路与许多癌症都相干,在肺癌、胃癌和肝癌中均存在c-Met/HGF信号的异常表达。本课题主要是对于TypeⅡ型c-Met激酶抑制剂进行结构修饰。首先对TypeⅡ型c-Met激酶抑制剂进行构效讨论,确
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c-Met（间充质上皮转换因子）属于HGF的受体,通常只有在成年人伤口愈合和组织再生的过程中才被激活,但是肿瘤细胞c-Met信号通路异常的激活,从而影响细胞增殖,分化,迁移,代谢。c-Met/HGF信号通路与许多癌症都相干,在肺癌、胃癌和肝癌中均存在c-Met/HGF信号的异常表达。本课题主要是对于TypeⅡ型c-Met激酶抑制剂进行结构修饰。首先对TypeⅡ型c-Met激酶抑制剂进行构效讨论,确定以Altiratinib、BMS777607为先导化合物,以4-苯氧基吡啶为结构母核,Linker部分引入吡嗪酮片段,对A、B、C部分进行结构修饰。以4-氯-2-氨基吡啶为起始原料经酰化、取代、还原合成4-苯氧基吡啶母核中间体4a-4h;以2-氨基-3-羧酸吡嗪为起始原料经重氮化、成酯、C-N偶联、水解合成含吡嗪酮侧链中间体8a-8l;最后4-苯氧基吡啶母核中间体4a-4h和含吡嗪酮侧链中间体8a-8l进行酰化反应合成目标产物。经质谱、核磁共振氢谱和核磁共振碳谱进行结构确证,最终合成36个构造新颖的含吡嗪酮结构的4-苯氧基吡啶类化合物（LZ-1～36）。23个目标化合物抑制c-Met激酶活性测试结果表明:16个目标化合物对c-Met激酶抑酶活性IC50值均小于10 n M;目标化合物LZ-1、LZ-2、LZ-4、LZ-7、LZ-21、LZ-22和LZ-23的IC50值范围在1.72 n M～2.31 n M之间,其抑制c-Met激酶活性均优于阳性对照药Foretinib(IC50=2.36 n M)。将LZ-1、LZ-2、LZ-4、LZ-7、LZ-21、LZ-22和LZ-23对A549和MKN45两种细胞系进行体外抗肿瘤活性实验,结果显示:LZ-2、LZ-7和LZ-22对A549细胞株的活性优于阳性对照药Foretinib。初步构效关系研究表明:在4-苯氧基吡啶类TypeⅡ型c-Met激酶抑制剂Linker部分引入3-氧代-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺结构,目标化合物显示出较好的抑制活性;吡啶2-位R1部分取代基为环丙基甲酰氨基或乙酰氨基保持活性较好;当X=F和X=H时,目标化合物保持了良好的抑制c-Met激酶活性;末端苯环上取代基为4-F或4-Cl时,目标化合物抑制c-Met激酶活性最佳。化合物LZ-2和LZ-7对于A549细胞的平板克隆实验结果显示:LZ-2和LZ-7呈浓度依赖性的抑制A549细胞克隆形成。LZ-2、LZ-7对A549细胞的AO-EB染色实验和细胞划痕实验结果显示:LZ-2和LZ-7能够呈浓度依赖性的诱导A549细胞凋亡和抑制迁移。LZ-2和LZ-7的分子对接结果表明:两个化合物与c-Met激酶的作用方式符合TypeⅡ型c-Met激酶抑制剂的结合模式。
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