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目的:房颤(atrial fibrillation,AF)是临床实践中最常见的心律失常,其确切机制尚不明确。近年来大量研究表明AF会造成心房电重构(atrial electrical remodeling,AER),AER所导致的动作电位时程(APD)、有效不应期(ERP)缩短,不应期离散度增加,心房不应期对心率改变的适应性改变,使AF得以维持。现己明确,细胞内Ca2+超载是AF时诱发心房电重构的主要因素。大量动物实验及临床研究证实快速心房起搏可诱发类似AF的心房电重构并发现心房肌细胞钠通道电流(INa)密度及基因和通道蛋白表达下降,而在AF患者中,多数学者认为RAP对INa密度及表达无明显影响。近年的动物实验及临床研究表明,肾素-血管紧张素(RAS)的激活与AF的发生、发展以及复发密切相关;RAS与AF的关系引起了学者们的广泛关注,在AF患者或动物模型中心房组织RAS是活化的。关于RAS抑制剂对AF预防作用的研究提示RAS可能是AF心房重构的重要媒介。血管紧张素-(1-7)[Ang-(1-7)]的发现以及ACE2的克隆成功揭示了RAS调解稳态的另一内在机制。现有的研究表明,Ang-(1-7)不仅拮抗AngⅡ的诸多作用而且可充当内源性ACE抑制剂,可预防起搏造成的APD缩短及频率适应性下降,预防起搏后ICaL和ITo电流密度下降及Kv4.3 mRNA水平降低并通过过降低ERK1/ERK2基因表达以减轻心房纤维化,但目前Ang-(1-7)预防心房重构的具体机制尚不明确。我们的前期实验通过建立犬急性心房起搏模型初步证实,Ang-(1-7)通过Ang-(1-7)/Mas/PI3K/Akt/NO信号转导通路促进心房利钠肽(atria1 natriuretic po1ypeptide,ANP)的分泌并预防急性心房起博所致的心房ERP缩短及房颤诱发率升高,为进一步探讨ANP是否为Ang-(1-7)预防心房重构的重要效应因子,本研究建立犬慢性心房起搏模型以观察Ang-(1-7)对心房重构的影响及其具体的作用机制。方法:普通杂种犬20只随机分为4组,假手术组(Sham,S组),心房起搏对照组(Contro1,C组),心房起搏+Ang-(1-7)组[Ang-(1-7),A组],心房起搏+Ang-(1-7)+ANP受体拮抗剂组(A-71915,N组)。每组5只。特制心房起搏器(AOO)埋于肩胛后囊袋,起搏电极经右颈静脉固定于右心房。在C组、A组、及N组,给予500bpm维持起搏2周。S组安置起搏器但不行起搏刺激。实验过程中A及N组犬分别经左颈外静脉持续接受Ang-(1-7)6μg·Kg-1·h-1或A-719150.30μg·Kg-1·h-1。起搏过程结束后,将6对双极记录电极分别缝于高位左、右心房外膜,低位左、右心房外膜及左、右心耳,关闭起搏器,利用多导生理记录仪,采用心脏程序期前刺激法(S1S2)分别测量各组犬基础起搏周长(basic pacing cycle length,BCLs)为 300ms(BCL300)、250ms(BCL250)、200ms(BCL200)时的心房有效不应期(atrial effective refractory period,AERP),计算 AF 诱发率(Ic)及持续时间(Dr),分离左房肌细胞行全细胞电流及动作电位记录,观察各组犬ICaL、INa电流密度的区别。以左房肌组织行Real-Time PCR研究,观察Cavl.2、INav1.5 α亚单位(Navl.5 α)及TGF-β、ANP基因表达特点,并通过western-blotting研究TGF-β、ANP基因蛋白表达情况。另取部分右房组织行病理染色,观察心房组织结构变化。结果:1.心房起搏2周后,C组犬在各起搏周长下AERP均明显缩短,Ic及Dr均明显增加,A组犬经Ang-(1-7)治疗后改善了起搏诱发AERP的缩短及Ic、Dr的增加,N.组犬上述指标则与C组无明显差异;C组犬ICaL、INa电流密度明显下降,经Ang-(1-7)治疗后A组IcaL、INa电流密度明显高于C组,而N组则与C组无明显差异。2.在基因水平,C组Cav1.2、Nav1.5αmRNA表达水平明显下降,TGF-β、ANP mRNA表达水平升高;而A组犬Ang-(1-7)明显改善了 C组持续起搏诱发的Cav1.2、Nav1.5 α表达水平的下降,及TGF-β mRNA表达水平的升高,且ANPmRNA表达水平显著高于C组;N组Cav1.2、Nav1.5 α及TGF-β、ANP mRNA表达水平与C组无明显差别。在蛋白水平,C组心房肌TGF-β及ANP表达水平明显升高;A组经Ang-(1-7)治疗后TGF-β表达水平明显低于C组,且ANP表达水平明显高于C组;N组TGF-β及ANP表达水平与C组无明显差别。3.心房肌组织Masson染色发现C组心肌间质大量纤维组织增生,而且心肌细胞大小不整、排列紊乱。但这些异常表现在A组明显改善,N组上述情况则与C组无明显差别。结论:Ang-(1-7)能预防心房起搏所诱发的AERP的缩短及Ic、Dr的增加,改善起搏诱发的ICaL、INa电流密度下降,改善起搏诱发的Cav1.2、Nav1.5 α mRNA表达水平下降,降低起搏诱发的TGF-β表达水平升高的程度,进而改善心肌纤维化程度;Ang-(1-7)能促进ANP分泌,并通过ANP来发挥上述心脏保护作用。