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目的:DA(Dopamine,多巴胺)是一种重要的儿茶酚胺类神经递质,其缺失与帕金森氏病发生密切相关,此外,在调节机体免疫功能中DA也发挥着重要的作用。已有研究表明,帕金森氏病人易发院内菌如金黄色葡葡球菌感染,严重的帕金森氏病人甚至会出现脓毒症症状,然而,目前DA在调控免疫炎症反应中的具体作用机制尚不明确。本研究旨在探索DA在控制金黄色葡萄球菌感染引起的炎症反应中的作用及分子机制,为临床脓毒症、脑膜炎等感染性炎症疾病防治提供新的线索。方法:1)用模拟金黄色葡萄球菌病原分子的TLR2(Toll-like receptor 2,Toll样受体2)受体配体Pam3(Pam3CSK4,三酰脂肽)和金黄色葡萄球菌刺激小鼠BMDMs(Bone marrow derived-macrophages,骨髓来源的巨噬细胞)细胞,检测DA处理后炎症因子的表达情况。2)用RNA测序分析Pam3和DA刺激后BMDMs细胞内与炎症相关通路的变化,并通过Western blot验证相关通路变化。3)运用多巴胺受体敲除小鼠和多巴胺受体激动剂等确定DA发挥作用的主要受体。4)通过免疫共沉淀实验、点突变实验、蛋白质体外结合实验等确定多巴胺受体发挥抑制炎症作用的结构域,对鉴别出的结构域在BMDMs细胞上进行突变体恢复实验来验证结构域功能。5)通过体内脓毒症和脑膜炎小鼠模型检测相关多巴胺信号通路分子在感染性炎症反应中的作用。结果:1)DA处理后Pam3和金黄色葡萄球菌感染激活的炎症因子表达降低。2)RNA测序结果提示主要通过抑制NFkB(Nuclear transcription factor-kB,核转录因子kB)信号通路来抑制炎症反应。Western blot实验验证了这一结果。3)DRD5(Dopamine receptor 5,多巴胺受体5)敲除后,DA抑制炎症作用消失,表明DA通过其受体DRD5发挥抑制炎症作用。4)DRD5通过其结构基序EFD和IYX(X)I/L招募负调节蛋白ARRB2和PP2A进入TLR2信号中的TRAF6-IKK复合物中,负调节TRAF6介导的NFkB炎症反应。5)小鼠体内实验发现DA能够通过DRD5-ARRB2-PP2A轴减轻脓毒血症小鼠的炎症反应并提高其存活率,同时DRD5激动剂SKF38393也能通过该轴减弱脑膜炎引起的神经炎症。结论:DA激活DRD5后,通过DRD5受体EFD和IYX(X)I/L结构基序将负调节蛋白ARRB2/PP2A招募入TLR2信号中的TRAF6-IKK复合物中,进而控制NFkB炎症信号,抑制金黄色葡萄球菌引起的脓毒症和脑膜炎。因此,本研究结果提示DA-DRD5信号轴可作为今后相关炎症疾病的潜在干预靶标。