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目的:替加环素作为首个新一代甘胺酰四环素类抗菌药,具有广泛的抗菌活性,常用于治疗多重耐药菌引起的严重感染。替加环素说明书推荐的给药剂量是100mg qd,50mg q12h,然而重症患者病情复杂,病情发展变化快,替加环素血药浓度存在较大的个体间差异,说明书给药剂量可能不足以达到预期的治疗效果,如何最优化地使用替加环素成为当前日渐关注的临床问题。因此本研究旨在建立一种快速的高效液相色谱-串联质谱（HPLC-MS/MS）法测患者血浆中替加环素的血药浓度,探讨高剂量替加环素治疗ICU患者肺部感染的临床疗效和细菌学疗效的影响因素,同时建立替加环素在中国重症患者中的群体药代动力学模型,通过仿真模拟优化给药方案。方法:以替加环素d-9作为内标,乙腈作为沉淀剂,通过一步蛋白沉淀法处理血浆样品。色谱柱为HSS T3柱（2.1 mm×100 mm,3.5 μm）,流动相:A相:水（0.1%的甲酸（v/v）和5 mM乙酸铵）,B相:乙腈,A相:B相=80:20（v/v）,流速为0.3 mL/min,等度洗脱,进样量为3 μL。采用ESI离子源,正离子模式多反应监测方式（MRM）扫描,替加环素和内标的定量离子对分别为m/z 586.4→513.3和m/z 595.5→514.3。考察方法的选择性、残留效应、线性、定量下限、准确度与精密度、基质效应和稳定性。选取2018年3月至2020年10月于广东省人民医院ICU病房接受替加环素治疗的肺部感染患者82例,其中接受标准剂量替加环素治疗（负荷剂量100mg,维持剂量50mg q12h）的患者26例,接受高剂量替加环素治疗（100mg q12h）的患者56例。收集患者的一般资料,包括性别、年龄、体质指数（BMI）、疾病严重程度评分、入ICU诊断、基础疾病、替加环素剂量及治疗疗程、疗效及影响疗效的因素。再通过二元逻辑回归分析影响ICU患者肺部感染的临床疗效和微生物疗效的因素。这项单中心、前瞻性、观察性研究是在广东省人民医院重症监护病房进行的,我们总共收集了 155例患者的血液样本,其中115例用于模型的建立,40例用于模型的验证。用已建立的LC-MS/MS法检测血药浓度,同时收集患者的基本信息,包括人口统计学资料、实验室检查结果。应用NONMEN软件建立替加环素的群体药代动力学模型,用蒙特卡洛模拟优化给药方案。不同感染的药效学指标AUC/MIC分别为:复杂性皮肤和皮肤软组织感染（≥17.9）、复杂性腹腔感染（≥6.96）、医院获得性肺炎（≥4.5）。结果:替加环素的标准曲线方程y=15.7x+0.0498（r=0.9978）,线性范围50～5000 ng/mL,定量下限50 ng/mL,批内和批间的精密度（CV%）≤7.2%。替加环素的内标归一化基质效应是87%～104%。血浆样本在经历5次反复冻融循环、室温和自动进样器放置24 h,-80℃可长期冻存至少130d,稳定性好。高剂量组的临床有效率和微生物清除率62.5%（35/56）和50.8%（33/65）,均显著高于标准剂量组38.5%（10/26）和26.7%（8/30）,（P<0.05）。临床有效的独立预测因素是使用高剂量的替加环素（OR=3.341,95%CI:1.096～10.186,P=0.034）和替加环素的治疗时长（OR=1.249,95%,CI:1.105～1.411,P=0.0004）。替加环素的最终模型为一阶消除的二房室模型。群体典型值:清除率（CL）为16.3 L/h,中央室分布容积（V1）为145 L,外周室分布容积（V2）为345 L,隔室间清除率（Q）为40.7 L/h。肌酐清除率是影响清除率的唯一因素,肌酐清除率对清除率的影响因素为0.0069。仿真结果表明,对于医院获得性肺炎,仅对于MIC=0.25 mg/L,常规剂量可达到100%的目标达成率;对于MIC≤1 mg/L,常规剂量仅对于肾功能不全（CrCL≤60 mL/min）的患者能达到较高的目标达成率（PTA）,对于肾功能正常的患者或高肾清除率（ARC）的患者需要大剂量替加环素;对于更高的MIC,我们需要更高的剂量。对于复杂性腹腔感染,常规剂量仅对MIC=0.25 mg/L和MIC=0.5 mg/L且非ARC情况下才能达到较高的PTA。对于复杂性皮肤和皮肤软组织感染,常规剂量的替加环素仅对于MIC=0.25 mg/L且肾功能不全（CrCL≤60 mL/min）的患者能达到预期的治疗效果。结论:本研究建立了一种快速灵敏准确的HPLC-MS/MS方法测患者血浆中替加环素的血药浓度,该方法成功应用于重症患者中替加环素的药代动力学研究。对ICU肺部感染患者,高剂量（100mg q12h）的替加环素以及恰当的治疗时长具有更好的临床疗效和微生物清除率。同时建立了重症患者中替加环素的群体药代动力学模型,发现肌酐清除率是影响清除率的唯一因素。通过仿真模拟,针对不同肾功能水平不同MIC浓度不同感染类型给出了最佳给药方案。