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目的:随着人们生活方式的改善,全球2型糖尿病（T2DM）的患病率连年增加。T2DM病因复杂且疾病发生发展过程受多种机制调控及因素影响,目前尚未完全明确,因此,仍需探索多方面的预防以及治疗策略。T2DM的重要发病机制之一是持续存在的营养过剩,产生糖脂毒性诱发氧化应激从而损伤胰岛β细胞氧化还原信号。胰岛β细胞由于其自身抗氧化能力较弱,因而对氧化应激损伤较为敏感,易导致组织损伤,对胰岛素的产生、分泌以及活性造成有害影响。碘作为生物不可或缺的营养元素,具有抗氧化和促氧化的双重角色。碘离子（I-）可以作为电子供体,直接淬灭自由基OH.或H2O2,清除活性氧（ROS）,因此适量的碘可以在多个器官及系统起到抗氧化作用。目前有少量文献发现碘与血糖之间的有益关联,但尚缺乏进一步机制研究。核因子E2相关因子2（NRF2）可以调控多种氧化应激保护分子的编码。NRF2相关信号通路激活会介导一系列细胞内抗氧化酶及抗氧化蛋白的产生。NRF2-Keap1系统目前被认为是细胞对抗氧化和亲电应激的主要防御机制之一。当前研究已发现NRF2通路激活对T2DM的有益作用,并探索将NRF2作为糖尿病治疗的新靶点。有研究发现碘可以影响NRF2信号通路。碘过量可以下调NRF2信号通路,碘和碘化物可以激活NRF2信号通路来保护皮肤,但碘的双重角色是否可以通过调控NRF2信号通路来实现并参与T2DM的发生发展尚无报道。本研究通过观察不同碘营养人群的糖尿病及糖尿病前期患病率、不同碘浓度高脂饮食加小剂量链脲佐菌素（STZ）诱导建立不同碘营养T2DM大鼠模型对其血糖及胰岛素分泌的影响,并进一步通过不同碘浓度干预大鼠INS-1细胞系研究其潜在的抗氧化作用,探讨碘对胰岛β细胞可能的作用机制以期探索T2DM防治的新策略。研究方法:第一部分:纳入源自甲状腺疾病、碘营养和糖尿病流行病学研究（TIDE）项目中年龄≥18岁受试者51795名。根据尿碘浓度（UIC）,卡方检验比较代谢性疾病患病率,二次项检验U形曲线,根据UIC分层进行多因素logistic回归分析,进一步探讨糖尿病患病率是否与UIC相关。第二部分:4周龄SD大鼠45只通过高脂喂养,小剂量STZ诱导,低碘高脂饲料加不同浓度碘水喂养以建立不同碘营养T2DM模型,按大鼠每日碘生理需要量分为碘缺乏（ID）组、碘适量（NI）组、3倍高碘组（3HI）以及10倍高碘（10HI）组。4周及8周称重、留尿、完成腹腔注射葡萄糖耐量试验（IPGTT）后心脏取血并灌流,留取血清,游离肾周及附睾脂肪、胰腺组织并进行称重。电感耦合等离子体-质谱（ICP-MS）法确定大鼠尿碘水平,完成血清TSH、胰岛素、血糖、抗氧化酶水平测定。免疫荧光法测定胰腺组织上钠碘转运体（NIS）蛋白表达。第三部分:不同浓度的碘化钾对大鼠INS-1细胞系进行干预48小时,按浓度分为无碘（ID）组、碘适量（NI）组、5倍高碘（5HI）组、10倍高碘（10HI）组、100倍高碘（100HI）组以及1000倍高碘（1000HI）组。Western blot法测定NIS、PI3K/AKT/GSK-3β/NRF2-Keap1信号通路以及细胞内胰岛素蛋白表达,ELISA法测定细胞上清胰岛素分泌水平,免疫荧光法测定NRF2蛋白表达情况,荧光探针DCFH-DA检测活性氧（ROS）水平,水溶性四唑盐-1（WST-1）法测定抗氧化酶SOD、钼酸胺法测定CAT水平以评价细胞抗氧化水平。结果:第一部分:代谢异常患病率与尿碘水平之间呈现U型曲线关系,曲线最低点位于300–499μg/L尿碘水平,患病率为76.0%。与100-299μg/L相比,UIC 300–499μg/L水平上,代谢异常[OR=0.857,95%CI（0.796-0.922）]和高血压[OR=0.873,95%CI（0.814-0.936）]的患病率风险较低。研究发现,UIC在300-799μg/L水平对代谢综合征（Met S）和糖耐量受损（IGT）的发生具有保护作用。UIC在500-799μg/L水平间,对糖尿病前期的发生具有保护作用[OR=0.883,95%CI（0.797-0.978）]。UIC≥300μg/L时对发生高甘油三酯（TG）血症、高胆固醇（TC）血症和高低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）血症具有保护作用。此外,UIC<100μg/L是高血压[OR=1.097,95%CI（1.035-1.162）]和高胆固醇血症[OR=1.178,95%CI（1.117-1.242）]发生的危险因素。第二部分:喂养4W后,相比于ID及NI组,3HI组体重减轻,10HI组血糖水平显著升高。8W后,相比于ID组,3HI组与10HI组体重均显著减轻且3HI组胰腺重量较大;相比于NI组,10HI组体脂比显著降低。4组大鼠均在腹腔注射葡萄糖120min后出现血糖高峰,相比于NI组,喂养4W后,10HI组血糖水平显著升高,ID组胰岛素抵抗指数显著升高。8W后,3HI组大鼠血糖显著降低,而ID组的胰岛β功能指数显著下降。此外,我们验证了大鼠胰岛表达有NIS蛋白。对于血清抗氧化酶,不同碘营养喂养4W后,相比于ID组,3HI组SOD酶活力显著升高。相比于NI组,ID组CAT酶以及10HI组GSH-px酶活力显著下降,3HI组血清CAT酶活力显著升高;持续喂养8W后,相比于ID组,NI、3HI组SOD酶以及3HI组GSH-px酶活力显著升高。相比于NI组,ID组SOD、CAT、GSH-px酶活力显著降低,3倍高碘组三种抗氧化酶活力均显著升高。所有大鼠血清TSH水平无差异。第三部分:我们首次证实INS-1细胞有NIS蛋白表达。相比于ID、NI组,10倍以上碘浓度组的NIS表达水平显著下降。相比于ID组,10HI组细胞上清中以及细胞内胰岛素水平及细胞内胰岛素合成相关基因PDX-1蛋白水平、5HI组细胞内胰岛素蛋白水平显著升高,相比于NI组,ID组细胞上清中胰岛素水平、细胞内胰岛素蛋白表达水平,以及100倍以上高碘组细胞上清中胰岛素水平显著降低,1000HI组PDX-1蛋白表达水平显著降低。对细胞进行GSIS实验,在3.3mmol/L葡萄糖诱导下,相比于NI组,10HI组细胞胰岛素分泌水平显著升高。16.7mmol/L高糖时,10HI组分泌水平仍相对较高,相比于ID组,10倍及以上碘浓度组胰岛素分泌水平均显著升高。不同碘浓度处理细胞48小时后,相比于ID及NI组,10HI组ROS水平显著降低。相比于ID组,NI、5HI及10HI组NRF2蛋白表达显著升高。相比于NI组,5HI及10HI组NRF2蛋白表达显著升高,ID及1000HI组则显著降低。相比于ID组,所有加碘组NRF2蛋白核质比均显著升高。相比于ID及NI组,10HI组的NRF2核内表达水平显著升高。10倍及以上高碘浓度组Keap1蛋白表达水平均显著降低,HO-1蛋白表达水平显著升高。相比于ID、NI组,10HI组的PI3K、AKT以及GSK-3β蛋白的磷酸化水平显著升高,并随碘浓度升高磷酸化水平开始下降。相比于ID组,5HI、10HI及100HI组SOD酶活力及所有加碘组CAT酶活力均显著升高。与NI组相比,5HI、10HI及100HI组CAT酶活力显著升高,而ID组以及1000HI组CAT酶活力均显著降低。低表达NRF2后,同时予10倍高碘处理,相比于NC组,INS-1细胞内胰岛素蛋白以及分泌至上清中胰岛素水平显著降低,PDX-1以及抗氧化酶蛋白HO-1表达水平均显著降低。结论:成人UIC与包括高血糖在内的代谢异常及其相关疾病患病率之间呈U形曲线关系。适当浓度的碘可以提高T2DM大鼠的抗氧化酶表达水平,改善胰岛素抵抗及胰岛β细胞功能,降低血糖水平,并通过自身以及激活NRF2-Keap1信号通路的双重抗氧化作用,清除INS-1细胞内的ROS水平,增加胰岛素合成与分泌。当碘缺乏或碘浓度过高时,UIC和代谢异常患病率之间的有益关联消失,碘的抗氧化作用消失,抗氧化酶表达水平下降,ROS水平升高,胰岛素抵抗加重且分泌水平下降,血糖升高。