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研究背景及目的:慢性髓系白血病(Chronic myeloid leukemia,CML)是常见的起源于造血干细胞的骨髓增殖性肿瘤,以具有异常的费城染色体t(9;22)(q34;q11)和BCR-ABL融合基因为特征。针对肿瘤发生机制研发的靶向药物酪氨酸激酶抑制剂(Tyrosine kinase inhibitor,TKI)伊马替尼的问世,极大程度地改善了患者的结局和生活质量。然而,伊马替尼耐药问题却日益突显,ABL激酶区突变被认为是其主要机制。除T315I外,大部分导致伊马替尼耐药的ABL激酶区突变可以被二代TKI克服,患者仍能取得较好的治疗效果。规范TKI治疗的慢性期患者预期寿命等同于健康人群,治疗期间的生活质量成为患者关注的重点,停药并达到无治疗缓解(Treatment free remission,TFR)成为患者新的治疗目标。众多停药研究结果显示长期接受有效TKI治疗,获得稳定深层次分子学缓解(Deep molecular remission,DMR)的患者中 40%-50%能在停药后达到 TFR。基于上述研究背景,根据南方医科大学南方医院近10余年的临床数据了解TKI时代下,本中心CML患者的治疗现状。研究方法:1.收集2008年1月至2019年11月南方医院初诊CML患者的病历资料,回顾性分析患者的临床特点、TKI用药情况及治疗反应、初诊患者的染色体核型及预后和ABL激酶区突变情况及预后,探讨本中心CML患者的治疗情况;2.回顾性分析南方医院76例伊马替尼治疗3个月未达最佳反应的CML慢性期患者在早期、晚期转换及未转换国产达沙替尼的疗效及安全性,探究药物转换的最佳时机;3.观察南方医院28例接受长期有效TKI治疗超过42个月,维持稳定DMR时间至少18个月的CML慢性期患者进行为期1年的TKI减量治疗的分子学复发情况、免疫学变化及血浆稳态谷浓度变化,探索该方案对DMR患者维持主要分子学缓解的可行性。结果:1.本中心892例初诊CML患者中位年龄为36岁,男性多于女性(63.9%vs36.1%),92.0%的患者处在慢性期,Sokal评分低、中、高危组分别为40.5%、35.4%、24.2%,诊断后9天左右开始TKI治疗,中位随访时间为33个月,5年累计OS和PFS分别为92.4%和 87.4%;2.一线伊马替尼治疗的第3、6、12个月最佳反应比例分别为65.7%、65.9%、61.2%,二线TKI治疗的第3、6、12个月最佳反应比例为47.1%、42.4%、44.7%;3.初诊患者中Ph+CML占97.2%,其中标准易位占85.2%,ACA占14.8%。ACA中”主要路径”异常占40.8%,“次要路径”异常占59.2%。ACA组与非ACA组5年OS为90.7%和96.7%(P=0.005),5年PFS为72.2%和96.0%(P<0.001);4.疗效欠佳患者ABL激酶区点突变检出率为20.2%,其中T315I检出率最高。2018年至2019年10月本中心进行NGS检测的62例TKI耐药患者ABL激酶区阳性组ASXL1检出率高于ABL激酶区阴性性组(P=0.047)。ABL激酶区阳性组与阴性组5年OS为79.4%和90.4%(P=0.359),5年PFS为60.4%和85.4%(P=0.122),两者差异均无统计学意义;5.早期转换组、晚期转换组及未转换组随访第3个月达BCR-ABLIS≤10%比例分别为77.2%、61.5%及57.1%,三组间无差异(P=0.312);第6个月达BCR-ABLIS≤1%比例分别为 59.1%、53.8%及 46.4%,三组间无差异(P=0.665);第 12 个月达 BCR-ABLIS≤0.1%比例分别为 50.0%、26.9%及 17.9%(P=0.044),早期转换组优于未转换组(P=0.031),但晚期转换组与未转换组无差异(P>0.05)。此时,CCyR率分别为81.8%、65.4%及46.4%(P=0.035),早期转换组优于未转换组(P=0.018),但晚期转换组与未转换组无差异(P>0.05)。6.TKI减量治疗随访期间先后有3例患者出现分子学复发,重启原剂量治疗3月后可再次达MMR。减量治疗前后患者无免疫学特异性改变,但减量治疗后分子学复发患者较未复发患者NK细胞比例减低(P=0.013),余无特异性改变。患者伊马替尼血浆稳态谷浓度随剂量下降而下降(P=0.001),但MMR组与非MMR组伊马替尼血浆稳态谷浓度无明显差异(P=0.274)。结论:1.中国CML患者趋向年轻化,TKI治疗分子学反应好,远期疗效及预后佳;2.初诊伴有附加染色体异常患者较标准易位患者更易发生疾病进展,预后不佳;3.耐药患者中ABL激酶区突变阳性与阴性患者OS、PFS未见明显差异,存在ABL激酶区突变以外其他基因突变影响TKI疗效及患者预后;4.伊马替尼治疗3月未达最佳反应的CML慢性期患者尽早转换国产达沙替尼有利于患者更早获得更好的分子学反应,可能有助于更多患者实现TFR;5.DMR患者可在尝试停药之前进行TKI减量治疗,有利于筛选出易复发患者。