【摘 要】
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肝癌和宫颈癌都常见高发的恶性肿瘤,对它们的诊断预后以及转移潜能的研究具有重要意义。CD44是广泛存在于细胞表面的跨膜糖蛋白,该蛋白在生物体内主要功能包括参与淋巴细胞活化与归巢、促进胚胎发育以及影响细胞内的信号转导等。近年来对CD44与肿瘤相关的研究中介绍了CD44在肿瘤发生和转移过程中都担任了重要角色,并且CD44在多种癌症中可以作为肿瘤干细胞（CSCs）的表面标志物,对肿瘤诊断有重要意义,但目前
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肝癌和宫颈癌都常见高发的恶性肿瘤,对它们的诊断预后以及转移潜能的研究具有重要意义。CD44是广泛存在于细胞表面的跨膜糖蛋白,该蛋白在生物体内主要功能包括参与淋巴细胞活化与归巢、促进胚胎发育以及影响细胞内的信号转导等。近年来对CD44与肿瘤相关的研究中介绍了CD44在肿瘤发生和转移过程中都担任了重要角色,并且CD44在多种癌症中可以作为肿瘤干细胞（CSCs）的表面标志物,对肿瘤诊断有重要意义,但目前CD44表面糖基化修饰对该蛋白定位和功能影响的相关研究还较少。本文采用生物信息学方法,利用GEPIA2和Oncomine在线分析工具对CD44在癌症中的差异表达进行分析、通过KMplot网页工具进行肝癌生存分析以及在GO和KEGG数据库对CD44进行基因富集分析,目的是探讨CD44与肝癌和宫颈癌发生发展的相关性以及CD44在细胞中的功能。结果发现在肝细胞肝癌（LIHC）和宫颈鳞状细胞癌（CESC）肿瘤组织中CD44高表达,并且LIHC肿瘤组织中CD44高表达影响患者预后;基因富集分析结果显示CD44功能相关蛋白以膜蛋白为主,作为受体可与多种细胞因子结合且在肝癌中的高表达与粘着斑功能、细胞外基质受体相互作用显著相关。本文通过分子克隆方法利用p LVSIN-EGFP作为载体构建多组CD44和CD44N-糖基化位点特异性突变基因表达重组质粒,将该位点原本的Asn突变为Gln（CD44,CD44M,CD44-N25Q,CD44-N57Q,CD44-N100Q,CD44-N110Q,CD44-N120Q,CD44-N255Q）。将质粒转染入SK-Hep1和He La两种细胞内,通过Western Blot检测这些细胞内外源CD44蛋白的表达,再进行细胞免疫荧光实验,利用载体中EGFP蛋白绿色荧光信号观察外源CD44蛋白定位。目的是探讨糖蛋白CD44 N-糖基化位点突变后对其在细胞内蛋白表达和定位的影响,结果显示当CD44 N-糖基化位点完全突变（CD44M）后蛋白由细胞膜转移到胞质位置,单位点突变对蛋白定位没有影响。为了探究影响蛋白定位变化的N-糖基化位点,将CD44中6个糖基化位点分为两组,分别是CD44-N25Q/N120Q/N255Q和CD44-N57Q/N100Q/N110Q,重复细胞免疫荧光实验,结果显示CD44-N57Q/N100Q/N110Q三位点联合突变结果与CD44M组相同,蛋白定位发生改变。分析上述结果得出结论:在肝癌中CD44的高表达与粘着斑功能、细胞外基质受体相互作用相关,并且影响肝癌预后。当CD44 6个N-糖基化修饰位点原本的N突变为Q后,会导致CD44蛋白定位由细胞膜转移到细胞质,并且这种蛋白定位改变并不是由某个单一位点突变决定的,而是由几个位点联合突变导致。本研究将为继续探究CD44表面N-糖链对肝癌细胞迁移运动能力的影响提供理论基础。帮助去进一步了解糖蛋白CD44的N-糖基化修饰对其功能实现的意义以及更深入探讨CD44对肝癌细胞表型的影响方式,也将为相关疾病靶向药物受体研究提供新的思路。
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