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我国人口老龄化趋势不断发展,在65岁以上人群中,阿尔兹海默病（Alzheimer’s disease,AD）的患病率随年龄而不断增加。AD将成为我国重要的公共卫生问题。AD的主要病理特征是β-淀粉样蛋白（Beta-amyloid,Aβ）沉积以及tau蛋白过度磷酸化形成神经元纤维缠结,并且和神经炎症以及突触可塑性降低有关。但目前AD的发病机制尚不明确,且缺少有效的治疗手段。此外,研究发现肠道菌群的失调可能与AD的病理发展密切相关。因此通过营养干预靶向“肠-脑”轴来改善AD的病理已成为食品营养领域内的前言问题。膳食结构对于脑健康影响重大。间歇性禁食（Intermittent fasting,IF）作为一种膳食调节模式,可以减轻体重、减少氧化应激、提高认知能力,延缓衰老等。因此IF可能是延缓AD病理发展的潜在有效途径。并且目前几乎没有报道过IF对AD引起的认知障碍是否有改善作用及潜在机制。因此本研究利用4月龄雄性及雌性AD模式小鼠（以B6C3-Tg为背景的双转基因APPswe/PSEN1d E9小鼠,简称APP/PS1小鼠）,通过为期16周的IF（隔日禁食）干预,探究IF对于AD模式小鼠认知功能障碍等的改善作用;并利用混合抗生素移除AD模式小鼠的肠道菌群来探究肠道菌群在IF改善AD模式小鼠认知功能障碍中发挥的作用。主要研究内容及结果如下:（1）采用4月龄雄性及雌性AD模式小鼠,通过为期16周的IF干预,探究IF对于AD模式小鼠认知功能障碍的改善作用。通过水迷宫行为学试验评价了小鼠的空间记忆能力,结果表明IF可以显著提高AD模式小鼠空间记忆能力。通过免疫荧光染色观察了Aβ沉积情况,根据定量结果及APP的m RNA表达结果表明AD模式小鼠脑部皮层、海马CA1和海马CA3区出现明显的Aβ沉积,IF干预显著减轻了AD模式小鼠脑部Aβ沉积情况。（2）进而继续探究了IF对于AD模式小鼠突触结构与神经炎症的改善作用。利用透射电子显微镜观察与定量分析小鼠海马区突触结构,利用q RT-PCR检测了相关基因PSD-95的m RNA表达水平,结果表明IF显著改善了AD模式小鼠突触结构。并通过IBA-1免疫荧光染色表记小胶质细胞,利用q RT-PCR检测了相关基因TNF-α和IL-10的m RNA表达水平,结果表明IF显著抑制了AD模式小鼠神经炎症。另外通过海马的转录组学的结果发现,IF显著影响了AD模式小鼠脑部海马基因的转录,受调控基因主要富集于MAPK、m TOR、Wnt和自噬等相关信号通路。（3）然后探究了IF对于AD模式小鼠肠道菌群及其代谢物的调节作用。通过H＆E染色、Claudin-1免疫组化染色及定量结果发现,IF可显著增强AD模式小鼠肠道屏障功能。此外,对小鼠粪便进行16S r DNA测序分析,结果表明尽管IF干预未对小鼠菌群α多样性和β多样性产生显著影响,但却显著地影响了菌群的组成结构,如IF显著地增加了Lactobacillus属等的相对丰度,显著降低了Turicibacter属和Yaniella属等的相对丰度。此外,血清非靶向代谢组学结果显示,IF还显著地影响AD模式小鼠血清中代谢物的相对含量,其中一些代谢物与肠道菌群密切相关,如3-吲哚丙酸（3-Indolepropionate,IPA）和吲哚乳酸（Indolelactic acid,ILA）。并且通过综合多组学分析确定了32种肠道微生物和40种代谢产物和28个基因作为关键的组学特征,并且这些肠道微生物、血清中代谢物和基因之间存在密切的相互关系。（4）采用10月龄AD模式小鼠,先通过2周的混合抗生素（青霉素G钠1 g/L、甲硝唑1 g/L、硫酸新霉素1 g/L、硫酸链霉素1 g/L、盐酸万古霉素0.5 g/L）移除小鼠的肠道菌群,然后进行为期6周的IF干预,探究肠道菌群在IF改善AD模式小鼠认知功能障碍中的作用。通过巴恩斯迷宫行为学实验评价了小鼠的空间记忆能力,结果表明肠道菌群介导了IF干预对于AD模式小鼠空间记忆能力损伤的改善作用。通过免疫荧光染色观察了Aβ沉积情况并利用q RT-PCR试验评价APP的m RNA表达,结果表明肠道菌群介导了IF干预对于AD模式小鼠脑部Aβ沉积的改善作用。另外还利用q RTPCR试验评价了突触相关基因PSD-95的m RNA表达水平、炎症相关基因TNF-α和IL-10的m RNA表达水平,结果发现肠道菌群可能介导了IF干预对于AD模式小鼠脑部突触与神经炎症相关基因表达。综上所述,IF通过重塑小鼠肠道菌群组成结构,从而增加有益代谢物的生成,保护肠道屏障完整性,进而抑制脑内Aβ沉积与神经炎症,改善突触结构,改善AD相关认知功能。因此,IF可作为改善AD的有效营养干预策略。