论文部分内容阅读
一、单中心836例慢性髓细胞白血病(CML)患者酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)治疗不良反应的分析目的回顾性分析本中心2010-2016年CML患者的临床数据,总结本中心CML患者的临床特征,分析本中心CML患者TKIs治疗相关不良反应。方法1、收集本中心2010年1月至2016年12月共836例CML患者的临床数据,具体分析其基本临床特征、核型异常分布及融合基因类型等;2、对2010年1月至2016年12月836例CML患者进行电话随访,了解各类TKIs的使用及相关不良反应的发生情况,具体分析血液学(表现为各类血细胞计数下降)及非血液学不良反应(胃肠道不适,肝功能异常,水肿,皮疹及皮肤瘙痒等)在各类TKIs中的发生率及分布情况。结果1、2011-2016年本中心836例CML患者,中位发病年龄为44.5岁,男性明显多于女性(男:女=1.67:1)。染色体核型以单纯t(9;22)(q34;q11)为主;BCR-ABL1融合转录本类型以P210为主,P190等罕见类型1.1%。2、836例CML患者中,776例(占92.8%)患者确诊后1个月以内开始服用TKIs,仅3.6%的患者在确诊6个月以后开始服用。一线TKIs用药以伊马替尼为主,共654例(78.2%);二代TKIs共122例(14.6%),其中尼洛替尼103例(12.3%),达沙替尼19例(2.3%)。3、836例CML患者在TKIs治疗过程中,未出现任何不良反应的患者共231例(27.6%),明确出现不良反应的患者共579例(69.3%),无法明确是否出现不良反应的患者共26例(3.1%)。4、810例能确定不良反应发生情况的CML患者中,曾接受伊马替尼治疗的患者共697例,曾接受尼洛替尼治疗的患者共294例,曾接受达沙替尼治疗的患者共107例。伊马替尼最常见的不良反应为水肿(21.7%),其次为胃肠道不适(17.2%),白细胞减少(13.9%),血小板减少(13.1%),皮疹、皮肤瘙痒(9.7%),贫血(4.9%),肌肉关节痛(4.9%);尼洛替尼最常见的不良反应为皮疹、皮肤瘙痒(31.0%),其次为肝功能异常(16.3%),血小板减少(16.0%),肌肉关节痛(9.5%),白细胞减少(8.5%),胃肠道不适(6.8%);达沙替尼最常见的不良反应为血小板减少(29.9%),其次为白细胞减少(14.0%),贫血(12.1%),浆膜腔积液(10.3%),胃肠道不适(8.4%),水肿(7.5%)。结论1、本中心2011-2016年836例CML患者的数据表明,CML患者以男性多见,发病年龄主要集中在31-60岁。2、染色体异常分布及BCR-ABL1融合转录本类型与文献报道基本一致,染色体核型以单纯t(9;22)(q34;q11)为主。BCR-ABL1融合转录本类型以P210为主。3、CML患者,90%以上的患者在确诊后1个月内即开始TKIs治疗。一线TKIs用药以甲磺酸伊马替尼(格列卫)为主,其次为国产伊马替尼与尼洛替尼。4、CML患者在TKIs治疗过程中,约70%的患者出现不良反应,仅有不足30%的患者未出现任何不良反应。伊马替尼、尼洛替尼及达沙替尼最常见的不良反应,分别是水肿、皮疹及皮肤瘙痒、血小板减少,浆膜腔积液仅多见于达沙替尼,其余各类不良反应在三类TKIs中均有出现。二、出现TKIs治疗相关不良反应CML-CP患者的治疗反应的影响因素分析;目的探讨CML-CP患者TKIs治疗相关不良反应与达到治疗反应(主要分子学反应MMR及完全细胞遗传学缓解CCy R)中位时间之间的相关性。方法分析一线使用伊马替尼CML-CP患者最常见的六种不良反应(胃肠道不适,白细胞减少,血小板减少,皮疹、皮肤瘙痒,贫血,肌肉关节痛),一线使用尼洛替尼CML-CP患者最常见的六种不良反应(皮疹、皮肤瘙痒,肝功能异常,血小板减少,肌肉关节痛,白细胞减少,胃肠道不适)及年龄、性别、染色体核型、是否换药、不良反应能否耐受(无不良反应,有可耐受,有且不可耐受)、不良反应分类(无不良反应,非血液学不良反应、血液学不良反应、二者均有)等因素与随访观察期内(从疾病确诊到随访截止时间)或伊马替尼/尼洛替尼治疗期内(从疾病确诊到伊马替尼/尼洛替尼治疗结束)达到CCy R/MMR的中位时间的相关性。应用SPSS20.0软件进行统计学分析,分别采用Kaplan-Meier方法及Cox回归模型进行单因素及多因素分析,将伊马替尼/尼洛替尼治疗期内的各种有意义的(P<0.05)不良反应纳入多因素模型a进行分析,将所有单因素有意义的(P<0.05)纳入多因素模型b进行分析。取P<0.05为差异有统计学意义。结果1、随访观察期内,528例一线伊马替尼治疗的CML-CP患者可分析伊马替尼治疗期间不良反应与达到CCy R所需时间的相关性。单因素分析结果显示:服用印度版伊马替尼、有过换药、有不良反应且不可耐受、血小板减少和贫血的患者达到CCy R的中位时间较长(P值均<0.05);有非血液学不良反应、胃肠道不适和水肿的患者达到CCy R的中位时间较短(P值均<0.05)。多因素模型a分析结果显示:有水肿(P=0.003)的患者达到CCy R的中位时间较短。多因素模型b分析结果显示:换药(P=0.014)和血小板减少(P=0.020)的患者达到CCy R的中位时间较长,而有非血液学不良反应(P=0.031)和水肿(P=0.020)的患者达到CCy R的中位时间较短。618例一线伊马替尼治疗的CML-CP患者可分析伊马替尼治疗期间不良反应与达到MMR所需时间的相关性。单因素分析结果显示:男性、服用印度版伊马替尼、有过换药、有不良反应且不可耐受、血小板减少和贫血的患者达到MMR的中位时间较长(P值均<0.05);而有非血液学不良反应、胃肠道不适、水肿和皮疹皮肤瘙痒的患者达到MMR的中位时间较短(P值均<0.05)。多因素模型a分析结果显示:有胃肠道不适(P=0.005)、水肿(P=0.006)和皮疹皮肤瘙痒(P=0.004)的患者达到MMR的中位时间较短,而有血小板减少(P=0.041)的患者达到MMR的中位时间较长。多因素模型b分析结果显示:男性(P=0.005)、服用印度版伊马替尼(P=0.012)、有过换药(P<0.001)的患者达到MMR的中位时间较长,而有水肿(P=0.021)和皮疹皮肤瘙痒(P<0.001)的患者达到MMR的中位时间较短。2、伊马替尼治疗期内,528例一线伊马替尼治疗的CML-CP患者可分析伊马替尼治疗期间不良反应与达到CCy R所需时间的相关性。单因素分析结果显示:服用印度版伊马替尼、有不良反应且不可耐受和血小板减少的患者达到CCy R的中位时间较长(P值均<0.05);有胃肠道不适和水肿的患者达到CCy R的中位时间较短(P值均<0.05)。多因素模型a分析结果显示:有水肿(P=0.003)的患者达到CCy R的中位时间较短,而有血小板减少(P=0.025)的患者达到CCy R的中位时间较长。多因素模型b分析结果显示:有非血液学不良反应(P=0.016)和水肿(P=0.007)的患者达到CCy R的中位时间较短,而有血小板减少(P=0.009)的患者达到CCy R的中位时间较长。618例一线伊马替尼治疗的CML-CP患者可分析伊马替尼治疗期间不良反应与达到MMR所需时间的相关性。单因素分析结果显示:男性、印度版伊马替尼、有不良反应且不可耐受、血小板减少的患者达到MMR的中位时间较长(P值均<0.05);而有胃肠道不适和水肿的患者达到MMR的中位时间较短(P值均<0.05)。多因素模型a分析结果显示:有胃肠道不适(P=0.008)和水肿(P=0.006)的患者达到MMR的中位时间较短;有血小板减少(P=0.025)的患者达到MMR的中位时间较长。多因素模型b分析结果显示:男性(P=0.004)患者达到MMR的中位时间较长;有胃肠道不适(P=0.005)和水肿(P=0.001)的患者达到MMR的中位时间较短。3、尼洛替尼治疗期内,76例一线尼洛替尼治疗的CML-CP患者可分析尼洛替尼治疗期间不良反应与达到CCy R所需时间的相关性。单因素分析结果均无显著性。103例一线尼洛替尼治疗的CML-CP患者可分析尼洛替尼治疗期间不良反应与达到MMR所需时间的相关性。单因素分析结果显示:有非血液学不良反应和肝功能异常的患者达到MMR的中位时间较短(P值均<0.05),而有血小板减少的患者达到MMR的中位时间较长(P<0.05)。多因素分析结果显示:有肝功能异常(P=0.016)的患者达到MMR的中位时间较短。结论1、在随访观察期内,一线伊马替尼治疗的CML-CP患者伊马替尼治疗期间不良反应与达到CCy R/MMR所需时间的相关性分析表明:换药和血小板减少的患者达到CCy R的中位时间较长,而有非血液学不良反应和水肿的患者达到CCy R的中位时间较短;男性和有过换药的患者达到MMR的中位时间较长,而有水肿和皮疹皮肤瘙痒的患者达到MMR的中位时间较短。2、在伊马替尼治疗期内,一线伊马替尼治疗的CML-CP患者伊马替尼治疗期间不良反应与达到CCy R/MMR所需时间的相关性分析表明:有非血液学不良反应和水肿的患者达到CCy R的中位时间较短,而有血小板减少的患者达到CCy R的中位时间较长;男性患者达到MMR的中位时间较长,而有胃肠道不适和水肿的患者达到MMR的中位时间较短。3、在尼洛替尼治疗期内,一线尼洛替尼治疗的CML-CP患者尼洛替尼治疗期间不良反应与达到CCy R/MMR所需时间的相关性分析表明:所有因素与患者达到CCy R的中位时间无相关性,有肝功能异常的患者达到MMR的中位时间较短。