【摘 要】
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Sigma受体家族是不同于阿片受体的一类独特的受体。现已有研究证明其亚型sigma-1受体配体具有促进神经再生功能,有助于神经退行性疾病的治疗。本文在本课题组发现的sigma-1受体高亲和力配体12的基础上,以提高血脑屏障透过性为目的进行研究。依据经典sigma-1受体配体药效团模型的特征,结合sigma-1受体晶型结构中关键氨基酸残基与化合物的相互作用,合成了新型的3-烷氧基异噁唑-5-酰胺类s
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Sigma受体家族是不同于阿片受体的一类独特的受体。现已有研究证明其亚型sigma-1受体配体具有促进神经再生功能,有助于神经退行性疾病的治疗。本文在本课题组发现的sigma-1受体高亲和力配体12的基础上,以提高血脑屏障透过性为目的进行研究。依据经典sigma-1受体配体药效团模型的特征,结合sigma-1受体晶型结构中关键氨基酸残基与化合物的相互作用,合成了新型的3-烷氧基异噁唑-5-酰胺类sigma-1受体配体。通过CNS MPO评价体系,PAMPA测试及N1E-115神经细胞生长模型测试得到初步构效关系:（1）通过将骨架中的甲醚键由酰胺键代替,显著提高了该系列化合物在PAMPA测试上的透过生物膜的能力。（2）通过对第一疏水区苯环取代基的改变,所有3-烷氧基异噁唑-5-酰胺类化合物在N1E-115神经细胞突触生长模型中体现了促神经突触生长的神经再生活性,表现出sigma-1受体激动剂特征,最高促生长长度比达到64.9%。（3）通过用环己基替代第一疏水基团的苯基发现促神经突触生长活性降低,说明第一疏水基团为芳香取代的促神经突触生长活性高于脂肪取代的促神经突触生长活性。本论文通过合成3-烷氧基异噁唑-5-酰胺类sigma-1受体配体并进行活性测试,发现该类化合物具有高透膜能力和促神经细胞生长活性,丰富了sgima-1受体配体在神经再生活性方面的研究。
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