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弥漫性大B细胞淋巴瘤（Diffuse large B cell lymphomas,DLBCL）是一类非常普遍的非霍奇金淋巴瘤。R-CHOP（美罗华、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松）作为DLBCL的一线疗法,治愈率达到60-70%,然而仍有30-40%的患者难以治愈或者复发。随着CAR-T疗法的迅速发展,2017年,FDA先后批准Yescarta和Kymriah两款CAR-T药物用于治疗至少接受过两种疗法且治疗失败的复发和难治性的DLBCL,治愈率达到50%左右。但其治疗费用不菲,限制着该疗法的广泛应用。因此迫切需要研发新型的、价格低廉的治疗DLBCL的药物。B细胞淋巴瘤6（B-cell lymphoma 6,BCL6）作为一种转录抑制因子,通过招募其共抑制因子,调控多种靶基因的表达,与生发中心的形成密切相关。DLBCL属于一类起源于生发中心的B细胞淋巴瘤,因此,BCL6的易位或突变可直接促成DLBCL的形成。研究表明,使用sh RNA技术或BCL6抑制剂处理BCL6高表达的DLBCL细胞,能够诱导其凋亡。因此BCL6是治疗DLBCL的重要潜在靶点。通过前期筛选,我们发现化合物ZB979对BCL6-SMRT具有一定的抑制活性,均相时间分辨荧光技术（HTRF）测得其IC50为5.08μM。我们以ZB979为苗头化合物,在充分考虑电子效应和疏水作用等因素的前提下,结合基于结构的药物设计和计算机药物辅助设计等方法,对ZB979进行了三个方面的改造。首先对嘧啶环的2号位进行结构多样化改造,然后在嘧啶环部分引入不同的环系以及取代基,最后对苯环上的取代基进行修饰,得到了一系列结构丰富的嘧啶二胺类小分子化合物。通过对化合物的活性进行多方面地评估,我们最终筛选出各方面性质较优的化合物E5。E5能显著地抑制BCL6和SMRT的相互作用(IC50=0.45μM),激活BCL6下游基因的表达;在细胞实验中,E5在BCL6高表达的DLBCL细胞株中表现出很好的抗增殖活性,相比于FX1,活性提高2倍左右。在体内实验中,利用流式细胞仪和免疫荧光技术对小鼠的脾脏细胞进行分析,发现E5能显著地抑制生发中心的形成。综上所述,E5作为一个各方面生物活性优异的BCL6抑制剂,具有继续开发的潜力。