背景:造血干细胞移植(hematopoetic stem cells transplantation,HSCT)目前广泛应用于血液系统恶性肿瘤、非恶性难治性血液病、遗传性疾病和某些实体肿瘤的治疗。移植后并发症防控一直是移植医生面临的迫切的课题。移植相关血栓性微血管病(transplant associated thrombotic microangiopathy,TA-TMA)是HSCT后严重并发症之一,发生率在0.5～76%,死亡率达60%～90%。TA-TMA发病的确切病理生理机制尚不明确,与放化疗、免疫抑制剂、移植物抗宿主病(graft versus host disease,GVHD)、感染、补体失调等引起的小动脉内皮细胞损伤和小动脉内血栓形成密切相关,可引起多器官功能衰竭的临床综合征。血管性血友病因子(von Willebrand factor,vWF)主要在内皮细胞合成,其分泌与释放被认为是内皮细胞损伤的标志,作为TA-TMA启动的关键标志物,血浆vWF水平与TA-TMA的发生及预后的相关性如何?血浆vWF水平能否作为TA-TMA的诊断标志物?目前并不清楚。故此,我们展开移植患者血浆vWF水平与TA-TMA的相关性研究。方法:2016年8月至2018年6月期间,以接受血干细胞移植的患者为研究对象。于移植0～+100天,采用免疫比浊法,每周一次连续检测移植患血浆vWF(vWF:Ag)水平。总结TA-TMA患者的临床特征,分析其相关危险因素及预后;比较TA-TMA患者与非TA-TMA患者间血浆vWF水平的差异,使用MedCalc统计软件进行最大约登指数(Youden index)的确定及曲线下面积(AUC)的比较,探索vWF对TA-TMA诊断作用及阈值。结果:1)病例概况:79例患者中,男性44例,女性35例,中位年龄28岁。急性髓系白血病(AML)42例,急性淋巴细胞白血病(ALL)22例,慢性髓系白血病(CML)3例,其它类型血液病12例。79例患者,根据TA-TMA诊断标准,TA-TMA组23例(29.2%)和非TA-TMA组56例(70.8%)。移植类型:非血缘移植29例(36.7%),血缘移植47例(59.5%),单倍型移植15例(18.9%);HLA≥8/10相合的66例,HLA<8/10相合的13例。接受含ATG预处理方案35例。随访截止至2019年4月15日,aGVHD发生率为49.4%,中位诊断时间为移植后+45天(IQR:+32～+58天),其中Ⅱ-Ⅳ度aGVHD 53.8%(21/39);cGVHD发生率为54.4%,中位诊断时间为移植后+203天(IQR:+166～+282天),中重度cGVHD发生率为69.8%(30/43),主要累及器官:皮肤、口腔、眼睛、肝脏、肺。符合TA-TMA诊断标准(TA-TMA组)患者23例(23/79,29%),中位诊断时间为移植后+76天(范围:+7～+456天)。其中13例(13/23,56.6%)患者在移植后+100天内诊断为TA-TMA,9例(9/23,39.1%)患者在移植+100天～+200天间诊断,仅1例病人在移植后第456天被诊断为TA-TMA。TA-TMA的临床表现多样化,除了常见的贫血、血小板下降、肝肾功能损伤的临床表现外,还可表现为高血压、肺动脉高压及发热等表现。2)TA-TMA发生的危险因素:单因素分析结果:TA-TMA组较非TA-TMA组更易合并Ⅱ-Ⅳ度急性GVHD(43.5%vs 19.6%;P=0.048),严重胃肠道出血(73.9%vs 32.1%;P=0.001),肝损伤(78.3%vs 48.2%;P=0.023),重症感染(82.6%vs 33.9%;P<0.001)和真菌感染(34.8%vs 5.4%;P=0.002)。TA-TMA组较非TA-TMA组更易出现高血压(34.8%vs 8.9%;P=0.008),肺动脉高压(39.1%vs 7.1%;P=0.001),肌酐升高(mean±SD,129.2±74.1umol/L vs 83.5±50.3 umol/L;P=0.002),蛋白尿(1.0 g/L vs 0.3 g/L;P=0.015)等临床表现;TA-TMA 组 vWF水平较非 TA-TMA组更高(mean±SD,380.7±78.8 vs 284.9±104.5%;P<0.001)。使用Logistic回归校正了 TA-TMA发生的危险因素包括Ⅱ-Ⅳ度aGVHD、真菌感染、降钙素原(PCT)、vWF水平、肝功能损伤及重症感染等,多因素分析结果显示:vWF是TA-TMA发生的独立预测因子(odds ratio[OR]=1.009;95%[CI]:1.001-1.017;P=0.025)。3)vWF在诊断TA-TMA的效能:vWF在诊断TA-TMA的效能用ROC曲线表示,曲线下面积是 0.756(95%[CI]:0.636-0.874)。LDH 在诊断 TA-TMA的效能用ROC曲线表示,曲线下面积是0.816,较vWF的曲线下面积大;在MedCalc统计软件上使用DeLong方法分析比较LDH与vWF对于TA-TMA的诊断效能显示:虽然LDH-ROC的曲线下面积(AUC)大于vWF-ROC的曲线下面积,但两者在TA-TMA的诊断效能上无统计学差异(P=0.367)。且动态监测vWF水平升高较LDH水平升高提前8天(IQR:2～22天)。4)vWF预测TA-TMA的阈值为vWF≥325%:使用MedCalc统计软件计算最大的约登指数(Youden index)为0.542,此时对应的vWF值具有最好的诊断效能,统计结果显示最大约登指数0.542所对应的vWF水平为大于≥325%,此时诊断 TA-TMA 的敏感性为 86.96%(95%[CI]:66.4%-97.2%),而诊断 TA-TMA的特异性为 67.27%(95%[CI]:53.3%-79.3%)。符合 vWF≥325%的病例 38 例,其中20例(52.6%)诊断为TA-TMA,而未诊断TA-TMA患者中有18例(32.1%)vWF水平未达到≥325%的水平。5)移植患者血浆vWF≥325%者预后差:根据最大约登指数对应的vWF水平将患者分为大于等于325%与小于325%两组。与vWF<325%的病人相比,vWF≥325%的病人2年累计发生TA-TMA的风险率较高(53.1%±8.2%vs 7.5%±4.2%;P<0.001),32 个月累计生存率也明显降低(32.1%±9.1%vs 83.7%±6.2%;P<0.001)。结论:本研究初步证实vWF是TA-TMA发生的危险因素,较LDH更早上升。造血干细胞移植后vWF≥325%是发生TA-TMA的高危因素,也是影响移植患者预后的因素。连续监测vWF水平有助于临床医生早期发现、早期干预这一严重威胁生命健康的移植后并发症,从而改善TA-TMA患者的预后。