【摘 要】
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背景和目的:急性胰腺炎是由腺泡细胞的损伤募集白细胞浸润到胰腺导致的急性炎症性疾病。高甘油三酯血症是急性胰腺炎的独立危险因素,其发病机制尚未完全阐明。本研究旨在阐明高甘油三酯血症相关胰腺炎中腺泡细胞炎症反应的发生机制以及其对免疫细胞趋化的作用机制。方法:大鼠高甘油三酯血症模型通过喂养高脂食物来建立,急性胰腺炎动物模型通过腹腔注射雨蛙肽来建立。胰腺炎的严重程度通过生化和组织学检查来判断。胰腺组织中的巨
【基金项目】
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国家自然科学基金（项目号:81570580）； 国家自然科学基金（项目号:81372643）；
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背景和目的:急性胰腺炎是由腺泡细胞的损伤募集白细胞浸润到胰腺导致的急性炎症性疾病。高甘油三酯血症是急性胰腺炎的独立危险因素,其发病机制尚未完全阐明。本研究旨在阐明高甘油三酯血症相关胰腺炎中腺泡细胞炎症反应的发生机制以及其对免疫细胞趋化的作用机制。方法:大鼠高甘油三酯血症模型通过喂养高脂食物来建立,急性胰腺炎动物模型通过腹腔注射雨蛙肽来建立。胰腺炎的严重程度通过生化和组织学检查来判断。胰腺组织中的巨噬细胞浸润通过免疫荧光染色来判断。原代分离大鼠胰腺腺泡细胞后加入棕榈酸刺激来研究高脂血症对腺泡细胞的体外作用。腺泡细胞对免疫细胞的趋化作用通过体外共培养腺泡细胞和巨噬细胞的Transwell体系来判断。结果:高脂血症加重雨蛙肽诱导的胰腺损伤与血浆淀粉酶活性。棕榈酸能诱导腺泡细胞的内质网应激和炎症反应。内质网应激抑制剂4-苯基丁酸预刺激能抑制棕榈酸诱导的腺泡细胞炎症反应;内质网应激诱导剂毒胡萝卜素单独刺激能诱发腺泡细胞的炎症反应。棕榈酸能诱导腺泡细胞中C/EBPα和C/EBPβ的激活,这一现象能被4-苯基丁酸预刺激所抑制,且能被毒胡萝卜素单独刺激所诱导。C/EBPβ表达的减少能抑制棕榈酸诱导的腺泡细胞炎症反应和C/EBPα的表达,但对内质网应激没有显著影响。雨蛙肽胰腺炎大鼠的胰腺组织中CD68阳性的巨噬细胞增加,且在高脂血症胰腺炎大鼠中增加更为显著。腺泡细胞和巨噬细胞的共培养体系中,棕榈酸诱导的腺泡细胞损伤能吸引巨噬细胞的迁移。胰腺炎组织中MCP-1的m RNA和蛋白水平以及血清中MCP-1的蛋白水平显著增高,且在高脂血症大鼠中增加更为显著。棕榈酸能诱导腺泡细胞合成和分泌MCP-1。MCP-1中和抗体能抑制棕榈酸诱导的腺泡细胞中MCP-1的m RNA水平的升高和巨噬细胞向腺泡细胞的迁移。NF-κB抑制剂Bay11-7089能减少棕榈酸诱导的腺泡细胞中MCP-1的表达和巨噬细胞向腺泡细胞的迁移。MCP-1能激活腺泡细胞中NF-κB及其下游的炎症反应通路。内质网应激抑制剂4-苯基丁酸能减少棕榈酸诱导的腺泡细胞中MCP-1的表达和巨噬细胞向腺泡细胞的迁移。内质网应激诱导剂毒胡萝卜素单独作用能诱导腺泡细胞中MCP-1的表达和巨噬细胞向腺泡细胞的迁移。C/EBPβsi RNA转染能抑制腺泡细胞中MCP-1的表达。结论:高脂体内/外作用能加重胰腺组织/腺泡细胞的损伤和炎症反应。棕榈酸诱导的腺泡细胞损伤中,内质网应激通过诱导C/EBP家族介导炎症反应,其中C/EBPβ能诱导C/EBPα的活化。高脂诱导腺泡细胞合成和分泌MCP-1,介导巨噬细胞向受损的腺泡细胞趋化。棕榈酸诱导的腺泡细胞中MCP-1的正反馈合成由内质网应激-C/EBPβ途径激活的NF-κB介导。
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