抑郁症是一种严重且容易反复发作的精神障碍疾病,预计到2020年将成为世界第二大致残类疾病,但是其具体发病机理尚不十分清楚。抑郁症的神经可塑性假说近年来得到广泛关注和越来越多的认可,该假说认为神经元的形态结构及数量异常导致脑内神经环路功能紊乱,进而使整个机体的行为发生变化而出现抑郁症状。内侧前额叶皮质（medial prefrontal cortex,mPFC）作为认知和情感相关信息处理中心,是连接皮层和其它脑区的重要脑区,在多种神经环路中发挥重要作用。mPFC是应激反应最为敏感的脑区之一,抑郁症患者和抑郁模型动物的mPFC体积变小,神经元和胶质细胞萎缩,并伴随着突触数目和突触相关蛋白水平降低。光遗传学研究发现,光刺激mPFC能够改善抑郁样行为。可见mPFC在抑郁发生中是一个非常重要的脑区,但是目前的研究主要集中在抑郁如何影响mPFC的神经可塑性变化,而对于mPFC神经可塑性改变对抑郁发生的影响还缺乏研究。Kalirin7是少数几种可提高树突棘和突触数量的蛋白质之一,是调节树突棘形态、功能和数量的关键分子,也是维持突触结构与功能的调控因子,在神经可塑性中发挥重要作用。研究表明,抑郁模型动物眶额叶和海马脑区神经元树突棘密度的减少伴随着Kalirin7水平的降低,说明Kalirin7对神经可塑性的调控在抑郁发生中起到重要作用。但是目前关于抑郁中Kalirin7在mPFC脑区的表达变化还未有研究,而改变内源性Kalirin7水平是否影响抑郁症的发生也并不清楚。本实验的研究目的是探究mPFC内源性Kalirin7水平在抑郁发生中的作用及其机制。首先,雄性SD大鼠16只,随机分为正常对照组（Control）,抑郁模型组（CUMS）两组,利用21天慢性不可预见性温和性应激（chronic unpredictable mild stress,CUMS）建立抑郁模型,然后进行体重、糖水偏爱、旷场实验、悬尾实验、新奇环境抑制摄食实验等行为学方法检测动物的抑郁样行为,Western blot检测mPFC脑区Kalirin7蛋白表达。其次,构建表达靶向Kalirin7的shRNA的腺相关病毒（AAV）,雄性SD大鼠30只,随机分为对照组（Scramble-shRNA）,降表达组（Kalirin7-shRNA）两组,对大鼠mPFC进行脑立体定位病毒注射,病毒表达21天后,对大鼠进行行为学检测动物的抑郁样行为,脑片基因枪标记法标记mPFC脑区椎体神经元树突棘,激光共聚焦显微镜拍照并进行树突棘形态和密度检测,Western blot检测mPFC脑区突触相关蛋白和谷氨酸受体蛋白表达量。实验结果显示:1.CUMS可诱导大鼠抑郁样行为,与正常对照组相比,CUMS组大鼠体重增长和糖水偏爱显著下降,旷场实验中央区域停留时间及直立探索次数显著减少,且mPFC Kalirin7蛋白表达量显著降低。2.降低大鼠mPFC内源性Kalirin7水平可诱导大鼠抑郁样行为并伴随焦虑样情绪的出现,与注射对照病毒组相比,注射降表达病毒组大鼠糖水偏爱显著降低,悬尾不动时间显著延长,旷场实验中央区域停留时间及直立探索次数显著减少,而在认知行为检测中两组无明显差异。3.脑片基因枪标记结果显示,与注射对照病毒组相比,注射降表达病毒组大鼠mPFC脑区树突棘总密度显著降低,其中蘑菇形树突棘所占比例显著降低,矮胖型树突棘密度显著升高。4.Western blot结果显示,与注射对照病毒组相比,注射降表达病毒组大鼠mPFC 脑区的 Drebrin、PSD95、GluN1、GluNR2B、GluA1 的表达量出现显著下降,而Gephyrin、GAD65、GluA2未发生明显变化。以上研究结果表明,CUMS可诱导抑郁样行为的发生并导致mPFC脑区Kalirin7表达量显著降低,与CUMS引起mPFC树突棘密度下降一致,表明mPFC脑区Kalirin7参与了抑郁样行为的发生。降低mPFC内源性Kalirin7的水平诱导抑郁样行为的发生以及焦虑样行为出现,但对认知行为没有影响,且导致mPFC脑区树突棘密度显著下降其中以成熟的蘑菇形树突棘最为明显,并伴随突触相关蛋白中兴奋性突触相关蛋白表达量显著降低而抑制性突触相关蛋白无明显变化以及谷氨酸受体水平的减少。以上结果表明,Kalirin7主要是通过改变神经可塑性,主要是影响兴奋性突触的数量和功能,进而参与对抑郁样行为的调控。