【摘 要】
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背景和目的:门静脉癌栓（portal vein tumor throumbs,PVTT）是晚期肝细胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）预后不良的重要因素,序贯经皮肝动脉化疗栓塞（transarterial chemoembolization,TACE）和射频消融（radiofrequency ablation,RFA）是重要的局部治疗方法,酪氨酸激酶抑制剂（tyrosi
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背景和目的:门静脉癌栓（portal vein tumor throumbs,PVTT）是晚期肝细胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）预后不良的重要因素,序贯经皮肝动脉化疗栓塞（transarterial chemoembolization,TACE）和射频消融（radiofrequency ablation,RFA）是重要的局部治疗方法,酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors,TKI）为全身治疗的一线方案,这些治疗方式的联合在真实世界中尚需进行临床验证。程序性死亡受体-1（programmed death-1,PD-1）抑制剂在晚期HCC中显示出优势,其与TKI药物的协同效应与机制需要进一步探究。当前生物标志物检测尚不能达到对肝癌免疫治疗应答情况的全面及动态评估,亟需探寻更多的临床适用的评估模式。PVTT与免疫检查点相关的独有基因靶点亦未见报道,需要进行探寻与分析。方法:本课题首先开展了两项对PVTT-HCC病人的回顾性临床研究（A:安罗替尼+TACE+RFA对照TACE+RFA;B:安罗替尼+PD-1抑制剂+TACE+RFA对照PD-1抑制剂+TACE+RFA）,探索在介入治疗基础上TKI安罗替尼与PD-1抑制剂应用于PVTT-HCC的临床协同作用。用流式细胞方法,对接受联合治疗模式的病人进行外周免疫细胞和PD-1标记的效应T细胞检测,以临床治疗方式和结果等为基础进行分层分析,阐释可能的协同机制与应答评估方面的意义。从外周免疫的角度对PD-1抑制剂的治疗时机和可能的终点进行解读,为临床决策提供借鉴证据。通过生信分析,在分子水平探寻合并PVTT的HCC病人独有的与免疫检查点相关的有治疗或预后潜在可能的靶点基因。结果:安罗替尼+TACE+RFA组的中位肿瘤无进展时间（Time to tumor progression,TTP）为6个月,中位生存期（Overall survival time,OS）12个月,优于对照组（TACE+RFA）的4个月与10个月。安罗替尼+PD-1抑制剂+TACE+RFA对照PD-1抑制剂+TACE+RFA中位TTP为8个月,中位OS为15个月,优于对照组6个月和15个月。外周血淋巴细胞在不同治疗方式和肿瘤负荷的分层中变化显著:NK细胞增多、Treg细胞减少及CD3+T、CD4+T、CD8+T等细胞增多。PD-1抑制剂用药1-2周期后外周循环中PD-1标记的CD3+/CD4+/CD8+T细胞占比明显下降后维持在较低水平并与后续3个周期的PD-1抑制剂治疗无明显相关;在PVTT的HCC的特有靶点中,与免疫检查点相关的基因有17个。结论:基于介入的安罗替尼联合PD-1抑制剂治疗合并PVTT的HCC具有协同效应,可能成为临床优选治疗模式之一。安罗替尼和/或免疫治疗后病人外周免疫细胞水平发生明显改变,NK细胞明显增多可能是安罗替尼联合PD-1抑制剂协同作用的重要体现;PD-1抑制剂用药1-2周期后外周循环中PD-1结合效应T细胞的比例明显下降并维持在较低水平,这些显著变化趋势可能为免疫治疗的应答评估及时机提供支持并为综合治疗的评估提供参考。合并PVTT的HCC具有独特的与免疫检查点相关的靶点,这些靶点可能是免疫治疗PVTT的潜在靶点或预后因子。
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