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阿兹海默病（Alzheimer’s disease,AD）是一种典型的脑部疾病,以认知功能障碍和记忆损伤为特点,随着时间的推移,症状往往会加重,并干扰个人日常活动。全世界大约有5000万人患有AD,预计到2050年患者人数将增至1.52亿,是现在的三倍之多。毫无疑问,AD给社会和家庭带来巨大的经济压力,因此寻找有效的治疗方法变得越来越迫切。金属离子紊乱、神经元缺失、稳态失调、蛋白质病变、氧化应激和神经递质缺乏是AD的病理特征。此外,这些因素之间相互影响,共同促进疾病进展。鉴于AD复杂病理特征,开发能够同时与多种病理因素相互作用的多功能化合物被认为是一种有效的方法。考虑到AD特定微环境的异质性,我们旨在设计和发现抗AD的潜在多功能化合物,期许通过多种途径共同治疗AD,并为开发新型抗AD药物开辟新的途径。首先,我们设计、合成了一系列活性氧（reactive oxygen species,ROS）响应性药物前体。实验结果表明,目标化合物具有较好的生物相容性,能明显抑制H2O2引起的神经细胞损伤。通过HPLC和核磁氢谱,证实了在ROS氧化下,目标化合物（2-22）能特异性释放他克林衍生物2-11和布洛芬。Transwell实验结果表明2-22可以有效地透过血脑屏障（blood brain barrier,BBB）,且容易被SH-SY5Y细胞和BV-2细胞摄取。进一步研究表明,2-22在10μM时对ee ACh E活性抑制率仅为47.25%,而用H2O2刺激后,2-22对ee ACh E IC50值提高到39.16n M。除此之外,2-22前药释放过程能有效地清除H2O2,降低细胞内氧化应激水平,通过调节线粒体相关凋亡蛋白（Bax,Bcl-2,cleaved-caspase 3）表达,降低H2O2诱导的细胞损伤,进而保护神经细胞。更重要的是,2-22明显抑制LPS诱导的炎症反应,调节BV-2细胞中炎症因子（IL-1?,TNF-?）因子至正常水平。与同摩尔浓度的他克林相比,2-22没有明显肝毒性,预示着2-22用于AD治疗是有一定的安全性。水迷宫实验结果表明,2-22可增强Aβ诱导的AD模型鼠的学习记忆能力和空间认知功能,且治疗结果明显优于同剂量的他可林。其次,我们利用NO供体和缺氧抑制剂YC-1在s GC/c GMP/p-CREB信号通路中的独特调节作用,结合纳米材料的靶向传递能力,进一步将瑞加德松（regadenoson,Reg）引入PEG2000的末端,同时装载多奈哌齐,最终制备了有机纳米粒子（regadenoson-PEG2000-YC-1-NO donor nanoparticle,Reg NPs）。细胞实验结果表明,Reg-NPs在8-50μg/m L浓度范围内显示出促增殖活性,且在16-50μg/m L浓度范围内以剂量依赖方式缓解氧糖剥夺（oxygen glucose deprivation,OGD）诱导的细胞损伤,产生神经细胞保护作用。此外,Reg-NPs可以调节BBB中内皮细胞间通透性,促进Reg-NPs透过BBB,最终改善药物的脑部传递。进一步研究表明,Reg-NPs可被SH-SY5Y细胞高效摄取,在谷胱甘肽（3.0 m M）刺激下可持续性地释放NO和多奈哌齐,发挥保护细胞和改善胆碱递质水平作用。此外,NO和YC-1可协同调节可溶性鸟苷酸环化酶（soluble guanylyl cyclase,s GC）和磷酸二酯酶（phosphodiesterase,PDE）,激活PKG/PI3K和NO/c GMP/PKG/p-CREB细胞信号通路,促进细胞生长、存活和改善记忆功能。Reg-NPs可以通过凋亡相关蛋白（Bcl-2,cleaved-caspase 3/9,Bax）表达,抑制A?诱导的线粒体途径凋亡,产生细胞保护作用。体内研究发现,Reg-NPs可增强Aβ诱导的AD模型鼠的学习记忆能力和空间认知功能,且治疗结果优于同剂量的多奈哌齐。最后,根据脑源性神经生长因子（brain-derived neurotrophic factor,BDNF）对A?引起的神经元的凋亡、空间认知障碍和记忆缺陷的调节功能,结合阿魏酸（ferulic acid,FA）和辛伐他汀（simvastatin,Sim）在AD中的应用,同时,利用四氧化三铁在AD中的广泛用途,我们设计、合成了FA-S-S-Sim功能化四氧化三铁（iron oxide,IO）纳米粒子（FSSIO）。研究表明,在浓度为35?g/m L或者70?g/m L时,FSSIO能够抑制Aβ诱导的细胞毒性,产生神经保护作用。此外,FSSIO能够明显透过BBB且容易被神经细胞摄取。免疫荧光实验表明,FSSIO能够增强PC12细胞表达BDNF,激活PI3K/Akt和Trk B/ERK信号通路,促进细胞存活。此外,FSSIO可以降低A-A?诱导的过度炎症反应,调节炎症因子（IL-1β和TNF-α）至正常水平。Western blot结果表明,FSSIO调节凋亡相关蛋白（Bax,Bcl-2,cleaved caspase 3/9）表达,抑制线粒体膜电位降低,进而抑制线粒体凋亡途径的激活,保护神经细胞免受A-A?引起的细胞损伤。