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目的:本研究旨在探讨2型糖尿病(T2DM)、糖尿病前期(IGR)及正常糖耐量人群(NGT)胰岛功能与Nrf2通路及胰岛素受体底物2(IRS2)的关系,为2型糖尿病胰岛β细胞衰竭的预防和治疗提供临床依据。方法:从参加2011年4月-11月“中国2型糖尿病患者肿瘤发生风险的流行病学调查”的人群中分别随机抽取300例作为正常对照组,300例作为糖尿病前期组,300例作为2型糖尿病组。对所有受试者进行统一问卷调查、体格检查和生化检查(包括FBG、PBG2h、Hb A1c、FINS、TG、TC、HDL-C、LDL-C等),采用酶联免疫分析法检测受试者血清中核因子E2相关因子2(Nrf2)、胰岛素受体底物2(IRS2)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、血红素氧合酶1(HO-1)水平,分析不同组的胰岛功能特征与Nrf2及IRS2的相关性。结果:1.T2DM组年龄、空腹和餐后血糖、HbA1c、TG、TC、LDL-C、BMI明显升高,且与NGT、IGR组间呈递增趋势,差异具有统计学意义(P<0.001)。T2DM组腰臀比(WHR)较NGT组明显升高,差异有统计学意义(P<0.001)。2.T2DM组胰岛β细胞功能指数(HBCI)分别是NGT组的56.49%,IGR组的63.17%(F=9.29,P<0.01),T2DM组胰岛β分泌指数(FBCI)较NGT组明显降低(P<0.05)。胰岛素敏感指数(ISI)在T2DM组显著低于NGT和IGR组(F=7.936,P<0.001)。T2DM组胰岛素抵抗程度(HOMA-IR)较NGT、IGR组明显加重,分别为NGT、IGR组的1.7及1.8倍,差异有统计学意义(P<0.0001)。3.从NGT组、IGR组到T2DM组,Nrf2、IRS2、HO-1呈递减的趋势,TNF-α呈递增趋势,其中T2DM的Nrf2、IRS2水平与NGT比较差异有统计学意义(P<0.05),三组间HO-1、TNF-α比较差异有统计学意义(P<0.01)。4.Pearson相关分析显示Nrf2与HBCI呈正相关(r=0.325,P<0.05),HO-1与HBCI呈正相关(r=0.299,P<0.05),TNF-α与HBCI呈负相关(r=-0.462,P<0.01)。结论:1.在糖调节受损时,人体TNF-α表达升高,提示氧化应激及炎症反应加重。2.糖尿病前期人群的胰岛功能尚可,此期人体TNF-α轻度升高,Nrf2、HO-1、IRS2表达轻度下降,提示Nrf2通路在轻度氧化应激刺激下,表达HO-1等Ⅱ相解毒酶以抗氧化应激、炎症损伤,并可能通过PI3K/AKT、MAPK通路与IRS2相关联,保护IRS2顺利转导胰岛素信号通路,以维持胰岛β细胞数量和功能稳定。3.2型糖尿病患者胰岛功能明显减退,TNF-α明显升高,Nrf2、HO-1、IRS2表达明显下降,提示氧化应激及炎症反应加重后,Nrf2通路激活障碍,HO-1表达下降,人体抗氧化能力降低,IRS2降解增加,胰岛功能受损。目的:以糖尿病前期人群为主要研究对象,探讨糖尿病前期人群胰岛功能变化与Nrf2通路及IRS2关系。方法:选取参与2011年基线研究的同一人群900例纳入研究,NGT、IGR、T2DM组各300人,每年对该人群进行非干预性电话随访,于2014年6月重复现场调查内容,包括问卷、体格检查、生化检查等。结果:1.600例非糖尿病人群进展为T2DM的有78例,累积发病率为13.0%。其中,NGT组转归为2型糖尿病者占8.70%;IGR组中有17.3%的人群转归为2型糖尿病,与NGT比较,IGR转归结局及累积发病率的差异具有显著统计学意义(P<0.001)。2.各组3年后随访与基线生化指标的比较:NGT组3年后的FBG、2h PBG、TG、LDL-C、HDL-C、SBP较基线水平升高(P<0.05),WHR下降(P<0.05)。IGR组3年后的2h PBG较3年前降低,TG、LDL-C、HDL-C水平较基线时升高(P<0.05)。T2DM组2h PBG、TG、LDL-C、HDL-C、WHR、SBP水平都高于基线状态(P<0.05)。各组3年后随访指标比较:结果显示FBG、2h PBG、Hb A1c、TG、LDL-C、WHR、BMI逐渐升高,HDL-C逐渐降低,除BMI外,T2DM组上述指标与NGT组相比均有显著统计学差异(P<0.001)。3.IGR转归IGR组HBCI及FBCI较3年前均明显降低,分别约为基线状态时的85.3%和80.5%,IGR转归T2DM组HBCI约为3年前的83.2%,差异有统计学意义(P<0.05),而IGR转归NGT组胰岛素敏感指数ISI、胰岛素抵抗程度HOMA-IR较前改善(P<0.05)。T2DM组随访后胰岛β细胞功能指数HBCI明显降低,约为3年前的87.3%,FBCI下降,差异有统计学意义(P<0.05)。4.IGR转归IGR组Nrf2蛋白水平明显降低(P<0.05),IGR转归T2DM组Nrf2、IRS2、HO-1水平较基线时明显下降,TNF-α水平较3年前明显升高了20.2%,其中除Nrf2外,其余指标均有统计学差异(P<0.05),IGR转归NGT组Nrf2、IRS2水平较前升高,TNF-α水平较前下降,差异有统计学意义(P<0.05)。T2DM组随访后Nrf2、IRS2、HO-1水平较3年前都明显降低,TNF-α水平明显升高,除HO-1外差异均有统计学意义(P<0.05)。5.Logistic回归分析显示年龄、BMI、WHR、TG、HO-1、TNF-α与β细胞功能减低相关,HO-1为胰岛β细胞功能减低的保护因素。结论:1.当糖尿病前期人群糖代谢情况持续无好转或转归为2型糖尿病时,氧化应激损伤加重,Nrf2通路激活障碍会加剧,导致胰岛功能进一步恶化;当糖尿病前期人群糖代谢情况好转时,Nrf2通路充分发挥抗氧化应激、炎症损伤能力,改善胰岛功能。2.高脂血症,BMI、WHR、TNF-α及年龄增加是胰岛β细胞功能减退的危险因素,HO-1是胰岛β细胞功能减退的保护因素。